1895. október 4-én született Piquában, Kansas-ben Joe és Myra Keaton gyermekeként Joseph Frank Keaton. A szülők komikusok voltak, gyermekük is ebben a szellemben nevelkedett. Egy időben egy orvosi témájú műsorral utaztak városról városra, amelyben a család egyik barátja, az illuzionista Harry Houdini is részt vett.
Amikor a hároméves kisgyerek egyszer leesett a lépcsőn, Houdini felvette, leporolta, és az ekkor elejtett félmondata után lett a kis Joseph-ből Buster – a szó jelentése valaki vagy valami, ami összetör, elront, tönkretesz dolgokat. Első keresztnevét édesapja, a másodikat anyai nagyapja után kapta, ám az a név, amelyen megismerte a világ – és amelyet elsőként használt keresztnévként –, így ragadt rá.
Négyéves korában Buster már elkezdett szüleivel együtt szerepelni. Hamar híre ment, hogy a kiskorú színészcsemete veszélyes mutatványokkal kápráztatja el a közönséget. „A három Keaton” nagy sikerrel turnézott. Sokan jártak Buster csodájára, aki aztán 21 éves showbusinessveteránként „vált ki” a családi csapatból.
1917 februárjában találkozott a sikeres színész-rendezővel, Roscoe „Fatty" Arbuckle-lel, aki felkérte, hogy szerepeljen a készülő rövidfilmjében. A The Butcher Boy (A mészárosfiú, 1917) indította el Buster filmes karrierjét, és Arbuckle-lel is barátok lettek. Keaton egyszer azt nyilatkozta, mindent, amit a filmkészítésről tud, tőle tanult: 14 rövidfilmben szerepeltek együtt. A párosnak – nem meglepő módon – nagy sikere volt.
Saját kedvenc rövidfilmje a Hard Luck (1921) volt. A 22 perces filmet Keaton és Edward F. Cline írta, és hatvan éven keresztül lappangott, amíg 1987-ben részben nem rekonstruálták. Ám a zárójelenet – amelyet Keaton karrierje legviccesebbjeként tartott számon – még mindig hiányzott. Ezt később egy orosz archívumban találták meg, így már teljes a film.
A The Electric House (Ráz a ház, 1922) forgatásakor eltörte a bokáját, amikor megcsúszott a mozgólépcsőn, és még mindig nem épült fel teljesen, amikor a The Play House (A színház, 1921) című filmet készítették, amelyben kissé „visszafogottabbnak” is értékelték a szokásosnál a veszélyes mutatványokat, jeleneteket.
A Sherlock Jr. (Ifjabb Sherlock detektív, 1924) egyik jelenetében, amelyet egy vasútállomáson forgattak, Keaton egy víztartályhoz csatlakozó csövön lógott. A víz kiöntött, a pályára taszította Keatont és eltörte a nyakát, a törésről azonban csak egy évekkel későbbi orvosi vizsgálaton szerzett tudomást. Az ominózus jelenet látható a filmben.
Az Amerikai Filmintézet 100 legviccesebb filmje közül négyben szerepel, ebből három saját: a The General (A generális, 1926) a 18., a Stanley Kramer rendezésében készült It's a Mad Mad Mad Mad World (Bolond, a bolond világ, 1963) a 40., a Sherlock Jr. a 62., és a The Navigator (A navigátor, 1924) a 81. helyen.
Három legjobb film kategóriában Oscar-díjra jelölt alkotásban tűnt fel: The Hollywood Revue of 1929 (Ez Hollywood - Hollywoodi rejtelmek, 1929, rendező: Charles Reisner), Sunset Blvd. (Alkony sugárút, 1950, rendező: Billy Wilder) és az Around the World in 80 Days (80 nap alatt a Föld körül, 1956, rendező: Michael Anderson, John Farrow). Az első kettőben önmagát játssza. Ezek közül az utolsó elnyerte a legjobb film díját.
Buster Keaton filmtörténeti szerepe tagadhatatlan és kikerülhetetlen, a híres „kőarcú” (The Great Stone Face) színész tekintete valamiféle utánozhatatlan jelentőséget sugallt. Olyan arcról van szó, amely kívül áll a szerencse és balszerencse forgandóságától, és amely – ahogyan Bikácsy Gergely fogalmazott a Filmvilágban megjelent cikkében – „bölcs szobor-idióta-arc, mely túlél mindenféle erkölcsi törvényt, meg annak a megcsúfolását.”
1959-ben életművét díjjal ismerte el a filmakadémia, a résztvevők hosszú perceken keresztül tapsolták Keatont. Többek között ez a szívmelengető jelenet is látható Peter Bogdanovich díjnyertes The Great Buster című, 2018-as életrajzi dokumentumfilmjében, mely méltó emléket igyekszik állítani a filmtörténet kőarcú zsenijének.
