Egy hatgyerekes család legfiatalabb gyermekeként látta meg a napvilágot a New Jersey állambeli Englewoodban, apja olasz származású garázstulajdonos és félprofi labdarúgó, anyja ír származású úszóbajnok és rádiós színésznő volt. Ezek után nem csoda, hogy a hat gyerekből öt a showbiznisz világában akarta megcsinálni szerencséjét – a legtöbbre közülük John vitte. Már hatévesen táncórákat vett Gene Kelly testvérétől, és 12 éves korában csatlakozott szülővárosának színész stúdiójához. 16 évesen otthagyta az iskolát, és New Yorkba költözött főállású színésznek. Reklámokban, sorozatokban szerepelt, számos szereplőválogatáson vett részt. A legenda szerint 17 évesen jelentkezett a Jézus Krisztus szupersztár filmváltozatának főszerepére is, és bár a munkát Ted Neeley kapta meg, Robert Stigwood felírta nevét jegyzettömbjébe.
A közönség 1975-ben a Welcome Back, Kotter című sitcomban szerette meg a vágott állú, sármos fiatalembert, aki a sikert meglovagolva rövid időn belül két albumot is kiadott. Filmes karrierjét egy nyúlfarknyi szerep indította el Brian de Palma Carrie című alkotásában. A szakmai sikereket azonban magánéleti bánatok szegélyezték: elvesztette édesanyját, majd beleszeretett egy nála 18 évvel idősebb színésznőbe, aki édesanyját játszotta egy filmben; de egy évvel később betegen, karjaiban halt meg.
Stigwood nem feledkezett meg róla: 1976-ban három filmre szóló szerződést ajánlott neki. Elsőként a Broadway-en sikerrel futó Grease című musical filmváltozatának főszerepét szánta neki, de a forgatásnak jogi okokból csak 1978-ban kezdhettek neki, így 3,5 millió dollárból elkészítették a Szombati esti lázat. A New York-i diszkóklubok világában játszódó, egy egész nemzedék életérzését megragadó film és a Bee Gees által jegyzett zenéje kirobbanó sikert aratott, a fehér öltönyében varázslatosan táncoló Travoltát pedig Oscar-díjra jelölték. Ezt a receptet követte a Grease is, amelyben Olivia Newton-John volt partnere – a rock and roll hőskora előtt tisztelgő mozi minden idők egyik legsikeresebb filmmusicalje lett. (A két sztár három évtizeddel később, 2012-ben közös karácsonyi albumot készített, amelynek bevételét a Travolta elhunyt fiának nevét viselő alapítványnak és Olivia Newton-John melbourne-i rákközpontjának ajánlották fel.)
A színésznek meg kellett tapasztalnia a szerencse forgandóságát: néhány rossz szerep elfogadása és később kasszasikerré vált ajánlat elutasítása miatt a csúcsról a mélybe jutott. Közvetve neki köszönheti karrierjét Richard Gere: a Travolta által visszadobott Mennyei napok, az Amerikai dzsigoló és a Tiszt és úriember főszerepét mind ő játszotta el, és hatalmas sikert aratott. Nem vállalta az Apollo–13 és a Forrest Gump főszerepét sem, ezeket Tom Hanks formálta meg. 1981-ben még feltűnt a Halál a hídon című krimiben, de a Szombat esti láz folytatásának szánt Életben maradniban már lélektelenül ismételgette a „táncolj a sikerért” formulát. Hollywoodban leírták.
Ezt követően érdektelen tévé- és mozifilmekben szerepelt; a süllyesztőből az 1991-es Nicsak, ki beszél? című vígjáték és folytatása révén bukkant elő. 1994-ben aztán a szórakoztatóipar történetének talán legragyogóbb és legváratlanabb visszatérését produkálta Quentin Tarantino Ponyvaregény című kultuszfilmjében. Tarantino eredetileg Michael Madsenre írta a szerepet, de ő nem ért rá, ezután döntött Travolta mellett. A túlsúlyos színésznek volt annyi önkritikája, hogy egy táncjelenetben egykori önmagából űzzön csúfot. Alakításáért ismét Oscar-díjra jelölték, nevét egy újabb nemzedék ismerte meg, és nem utolsósorban gázsija is csillagászati magasságba kúszott vissza. A következő évben a Szóljatok a köpcösnek! című vígjátékért megkapta a Golden Globe-díjat.
Ezután olyan filmekben remekelt, mint az Ál/Arc, A tábornok lánya, a Kardhal, A megtorló, a Hajlakk vagy a Párizsból szeretettel. 2012-ben Blake Lively, Benicio Del Toro és Salma Hayek oldalán szerepelt Oliver Stone Vadállatok című akciófilmjében, majd Robert de Niro partnere volt a Gyilkos szezonban. Ezt követte A hamisító Christopher Plummerrel, Az erőszak völgye című westernben pedig Ethan Hawke mellett tűnt fel. 2016-ban Robert Shapiro ügyvédet alakította a The People kontra OJ Simpson: American Crime Story című sorozatban, majd a Die Hart című szériában Ron Wilcox szerepében tűnt fel.
Travolta anyja halála után lett a szcientológia híve, 2000-ben saját pénzéből és főszereplésével forgatta le az egyházat alapító L. Ron Hubbard regényéből a Háború a Földön című sci-fit, amely hét Arany Málnát gyűjtött be a legrosszabb filmek „versenyében”. 1991-ben kétszer is feleségül vette kolléganőjét, Kelly Prestont, akitől két kisfia és egy kislánya született. (Az ismétlésre azért volt szükség, mert az első szertartást egy francia szcientológus pap végezte, így jogilag nem volt érvényes.) A tragédiák továbbra sem kerülték el: 2009-ben idősebb fiát vesztette el, 2020-ban felesége halt meg mellrákban.
A színész a repülés szerelmese, Boeing óriásgépekre is érvényes pilótaengedélye van, hangárjában négy repülőgép áll, köztük egy Boeing 707. Pilótának sem utolsó: 2007-ben éjszaka, jeges kifutópályán sikerült épségben landolnia Gulfstream gépével, amelynek elektronikája teljesen felmondta a szolgálatot.
