Lieb Mihály néven a kárpátaljai Munkácson jött a világra egy elmagyarosodott bajor tisztviselőcsaládban. Apját 1846-ban helyezték Miskolcra, ahol testvéreivel néhány gondtalan évet töltött. Hatévesen teljes árvaságra jutott, nevelésének feladata Békéscsabán élő nagybátyjára hárult, aki gyenge képességűnek tartotta, és az elemi iskola után asztalosinasnak adta – ekkoriban éhezett, és ütötték-verték. A segédlevél megszerzése után Aradra ment, de betegsége miatt vissza kellett térnie Gyulára nagybátyjához. A lábadozása során rajzleckéket vett, majd a tehetségét felismerő Szamossy Elek portréfestő vette maga mellé. 1863-ban felkerült a fővárosba, és nevét Munkácsyra magyarosította. 1865-ben a Képzőművészeti Társaság támogatásának köszönhetően a bécsi akadémia előkészítő osztályát látogatta. Az 1860-as évek második felében állami ösztöndíjjal Münchenben, Düsseldorfban, majd Párizsban képezhette magát.
Első sikerét 1869-ben Az ásító inas című képpel aratta, a témát saját életéből vette. A következő évben aranyérmet nyert a párizsi Szalon kiállításán Siralomház című képével: a Nyugat-Európában egzotikusnak számító, drámai hatású életkép meghódította a francia közönséget. Hírnevét tovább erősítette a porosz–francia háború hatása alatt, 1871-ben született Tépéscsinálók. A sikereket kihasználva Párizsban telepedett le, és 29 évesen feleségül vette egy báró özvegyét. Felhagyott a kor problémáival foglalkozó, realista művekkel (Köpülő asszony, Zálogház); a francia arisztokrácia és burzsoázia kedvenc festője lett, képeiért, portréiért mesés honoráriumokat kért és kapott. Csodás palotát vett, szalonjában a művészek és hírességek hada gyűlt össze hétről hétre.
Tájképstílusa az 1880-as években teljesedett ki (Séta az erdőben, Tájkép folyóval), több plein air hatású képe Barbizonban született, amikor Paál László mellett dolgozott. 1881-ben festette talán legismertebb, de mindenképp legmonumentálisabb alkotásának, a Krisztus-trilógiának az első részét Krisztus Pilátus előtt címmel, 1884-re készült el a Golgota, és művészi hattyúdalaként 1895-ben az Ecce homo. A Golgota megfeszített Krisztusához modell híján magát köttette a keresztre, és az így készült fényképek alapján dolgozott. Az első két óriásfestményt kiállították Amerikában is, ahol Munkácsy Kossuth Lajoséhoz fogható fogadtatásban részesült – a Golgota előtt állítólag letérdepeltek és imádkoztak az emberek. A képeket meg is vásárolta egy amerikai üzletember, így a trilógiát még az alkotó sem láthatta együtt. Az Ecce homo hosszas hányattatás után került Magyarországra, 1924-től volt Debrecenben látható, a trilógiát is csak 1995-ben, Debrecenben lehetett először együtt megcsodálni. A magyar állam 2015-ben megvásárolta a kanadai Hamilton Galériától a Krisztus Pilátus előttöt, majd 2019-ben Pákh Imre műgyűjtőtől a Golgotát is. A teljes trilógia ma a debreceni Déri Múzeumot gazdagítja.
A művészt az 1880-as évektől szifilisz kínozta, a lázas munka felőrölte egészségét, alkotóereje elapadóban volt, kedélye romlott, a kúrák nem segítettek rajta, és csak régi témáit ismételgette. Még óriásként tért haza, hogy az akkor épülő Országház számára megfesse a botrányt kavaró, monumentális Honfoglalást. Sokan azt furcsállták, hogy a honfoglaló vezéreket kortárs politikusokról mintázta, a szláv államok pedig dühödten támadták a képen ábrázolt, Árpád előtt meghajló szlávok miatt. Az olajfestmény csak 1929-ben került az eredetileg tervezett helyére, a Parlamentbe, ahol ma a reprezentációs célokat szolgáló, Munkácsyról elnevezett teremben látható.
A millenniumi ünnepségek után összeroppant, elhatalmasodott rajta az elmebaj, az sem jutott el a tudatáig, amikor elárverezték párizsi palotáját. A legnagyobb magyar festők egyike 1900. május 1-jén halt meg Németországban, a Bonn melletti Endenich elmegyógyintézetében. Budapesten állami temetést kapott, a Műcsarnokban felállított ravatalánál százezrek rótták le kegyeletüket. 2023-ban felújított síremléke a Fiumei úti Sírkertben található.
Munkácsy a magyar nemzeti művészet korszakos jelentőségű, a romantikus realista stílust képviselő mestere. Iskolateremtő művész volt, festészetének értékei az alföldi iskola művészetében élnek tovább. Alkotásait olyan közgyűjtemények őrzik, mint a párizsi Musée d’Orsay, a moszkvai Puskin Múzeum, a New York-i Metropolitan Museum of Art, a seattle-i Frye Art Museum, a Detroit Institute of Arts vagy a Philadelphia Museum of Art. Egyik leghíresebb és legnagyobb méretű alkotása, A reneszánsz apoteózisa a bécsi Szépművészeti Múzeum kupolacsarnokát díszítő csodálatos mennyezetkép, amelyen diszkréten saját képmását is elhelyezte. Magyarországon legtöbb festménye a Magyar Nemzeti Galériában látható, Békécsabán múzeuma, valamint emlékháza működik. Az 1950-ben alapított, róla elnevezett díjat, a kiemelkedő képzőművészeti tevékenység elismerésére adható legmagasabb magyar állami kitüntetést minden évben március 15-én adják át. Születésének 180. évfordulóján Békéscsabán egész éves rendezvénysorozatot rendeznek; a Békéscsabai Jókai Színház február 23-án mutatja be a Munkácsy, a festőfejedelem című musicalt.
