Ügynöke elmondta, hogy a színészt otthonában, álmában érte a halál, az utóbbi időben már egyre rosszabb egészségi állapotban volt.
Karl Malden A San Francisco utcáin című nagysikerű amerikai krimisorozattal ért el nagy sikereket, ekkor ismerte meg a szélesebb közönség, de 1952-ben Oscar-díjjal is jutalmazták a legjobb mellékszereplő kategóriában A vágy villamosa című filmdrámáért, amelyben Marlon Brandóval és Vivien Leigh-vel játszott együtt. A filmet Elia Kazan rendezte, akivel később 1955-ben a Rakparton című filmet forgatták, melyért szintén jelölték Oscar-díjra, de ezúttal nem ő kapta meg.
1972-ben indult útjára a San Francisco utcáin című sorozat, melyben egy tapasztalt nyomozót alakított, társa az akkor még kezdő Michael Douglas volt. A sorozatért Golden Globe- és Emmy-díjakkal jutalmazták, nem sokkal halála előtt az Amerikai Filmintézet életmű-díjjal tüntette ki.
Összesen több mint ötven hollywoodi filmben szerepelt, köztük Az alcatrazi emberben, a Meggyónomban és A vadnyugat hőskorában, bár karrierje elején kijelentette, hogy jellegzetes orrformája miatt sosem lesz belőle igazi sztárszínész. Legbotrányosabb filmje a Babuci volt, amiben egy vetélytársa bosszúból elcsábítja a tizenkilenc éves feleségét. A forgatókönyvét Tennessee Williams írta, de egy katolikus erkölcsvédő szervezet tiltakozása miatt a legtöbb amerikai moziban nem mutathatták be.
