A nagy áttörést Dom DeLuise filmes karrierjében az 1964-es The Entertainers című humoros tévéműsor hozta meg, melynek állandó előadója lett. A hetvenes években a komikus a képernyőről a nagyvászonra költözött: Mel Brooks több filmjének lett szereplője (Bombasiker, később Űrgolyhók és Robin Hood, a fuszeklik fejedelme).
A Bombasiker forgatásán találkozott Burt Reynoldsszal, akivel barátok lettek, és számos filmben tűntek fel együtt, például az Ágyúgolyó futamban, a Smokey és a bandita 2-ben vagy A legjobb bordélyház Texasban című zenés vígjátékban.
Filmszínészi pályája mellett DeLuise ? aki gyakran viccelődött saját gömbölyű alakján ? séfként is tevékenykedett: ilyen minőségében négy szakácskönyvet is írt. De az írás más területeit is kipróbálta: hét gyermekkönyvnek volt a szerzője.
1965-ben a komikus feleségül vette Carol Arthur színésznőt, akivel három fiuk született: Peter, Michael és David. "Mindig mindenki jobban érezte magát, amikor Dom is ott volt. Sosem hallottam, hogy bárkihez is egy rossz szava lett volna. Nagyon fog hiányozni" ? nyilatkozta barátjáról Burt Reynolds.
Dom DeLuise további fontosabb filmjei: A világ legnagyobb hősszerelmese, A vég, Sextett, Szajré-majré, Ágyúgolyó futam 2., Nászéjszaka kísértetekkel, Csőre töltve, Ha te nem vagy képes, édes, A báránysültek hallgatnak, Minizsenik.
