Az 1922-ben Zelma Kathryn Elisabeth Hedrick néven született Grayson klasszikusan képzett szopránénekesnő volt, és karrierjét is az operában tervezte, mégis átcsábult a filmhez, miután mindössze 15 évesen az MGM stúdióhoz szerződött. A Metro-Goldwyn-Mayer berkeiben készült művekben olyan színészek partnere volt, mint Howard Keel, Gene Kelly, Mario Lanza vagy Frank Sinatra.
A színésznő a vásznon az 1941-es Private Secretaryben debütált Mickey Rooney oldalán. Később olyan filmekben játszott, mint a Rio Rita, a Horgonyt fel!, az Aranykakas, A csókos bandita, a Halászlegény frakkban vagy A revühajó. Leghíresebb szerepe azonban a Csókolj meg, Katám! című musical, Shakespeare A makrancos hölgyének feldolgozása volt.
Mikor filmes karrierje hanyatlani kezdett, Kathryn Grayson a nagyvásznat a színpadra váltotta. A hatvanas években így Broadway-darabokban és Las Vegasban is fellépett. Utolsó nagyjátékfilmje az 1956-os The Vagabond King volt, ezt követően már csak tévés alkotásokban szerepelt, például a Gyilkos sorok három epizódjában.
Grayson szerdán hunyt el Los Angeles-i otthonában ? jelentette be személyi asszisztense és régi barátja, Sally Sherman. "Egy igazi úrinő volt, az elképzelhető legjobb humorérzékkel" ? emlékezett rá a jó barát.
