1607 farsangjára komponálta első operáját, az Orfeót, Alessandro Striggio szövegkönyvére. Kora minden zenei vívmányát felhasználta: a drámai szerepű operazenekar, a recitativo és a bel canto arioso típusával megteremtette a műfaj évszázadokon át érvényes hagyományát. Merész disszonanciákat, váratlan modulációkat alkalmazott, melyekkel a történet drámai fordulatait támasztotta alá. Műveiben a recitativók közé áriákat, kórusokat és táncokat iktatott be, drámai hatású hangszíneket alkalmazott, az Orfeóban például az alvilág árnyait komor harsonákkal idézte. Kortársai közül elsőként helyezett nagy hangsúlyt a szövegre, "a beszéd a harmónia ura, nem pedig szolgája" - vallotta.
Sikeresen ábrázolta az érzelmek intenzitását Arianna című operájában is, melyet Francesco Gonzaga herceg és Margareta savoyai hercegnő esküvőjére komponált, de a darabból sajnos csak Arianna lamentója maradt az utókorra. A fukar herceget ez sem hatotta meg, nem részesítette tehetségéhez méltó javadalmazásban világhírű zenészét. Monteverdi 21, Mantovában eltöltött esztendő után 1612-ben, Gonzaga halála után lemondott és örökre hátat fordított az udvarnak, ahol sok dicsőség, de még több szenvedés és félreértés kísérte életét.
1613-ban a velencei köztársasághoz szegődött és a Szent Márk székesegyház zenei igazgatója lett, ami nem csak nagyobb elismertséget, jobb alkotói feltételeket is jelentett. Sorra születtek alkotásai, Európa első operaházának, amely 1637-ben nyílt meg Velencében, rövid idő alatt négy operát is írt, bár állása egyházi zene komponálására kötelezte. A számos áldozatot követelő pestisjárvány mélységesen megrendítette, olyannyira, hogy pappá szenteltette magát. Felesége után orvos fiát is majdnem elvesztette, akit egy tiltott könyv elolvasása miatt az inkvizíció elé hurcoltak, s csak hosszas utánajárás után sikerült kiszabadítania.
Halála előtt egy évvel született világi oratóriuma, a Tankréd és Klorinda párviadala, s vele egy fokozottan drámai új stílus, melynek csúcsa utolsó operája, a Poppea megkoronázása. A darabban a mitológiától a történelemhez, Néró Rómájához fordulva különösen élénken és megrendítően ábrázolja az emberi jellemeket és indulatokat, szereplői nem pozitív figurák, bár mindegyikük rendelkezik megnyerő vonásokkal. Az opera cselekménye akár az akkori Velencében is játszódhatna, a világ közelgő összeomlásának képe, de hirdeti a szerelem örök hatalmát is. Utolsó operája Monteverdi világképét is összefoglalta: hitet tett amellett, hogy az igazságot minden körülmények között tiszteletben kell tartani.
A nagy műveltségű, széles látókörű, népszerűsége dacára szerény muzsikust ekkorra már "istenítették", azonban 76 éves korában, 1643. október 29-én bekövetkezett halála után hamar elfelejtették. Csak a XIX. század fedezte fel újra, ám ekkorra műveinek nagy része megsemmisült, húsz ismert színpadi művéből csak hatnak a zenéje maradt ránk.
