Hirtelen természete és az életben való nehézségei műveiben is felfedezhetőek, harmóniai merészsége révén a legkiemelkedőbb kromatikus szerző. A XVI. század végén több kísérlet indult az antik zene és kromatika újjáélesztésére, ennek köszönhető Vicentino archicembalója. Gesualdo témaválasztásaiban is a hanyatló manierista stílust képviselte, kedvelt költője Tasso volt, akinek számos szövegét megzenésítette. Elsősorban 6 kötet ötszólamú madrigálja fémjelzi nevét, ezeken kívül vallásos énekeket, responzóriumokat komponált. 1960-ban Stravinsky Monumentum pro Gesualdo di Venosa ad CD annum c. művében Gesualdo 3 madrigálját hangszerelte meg.
