Baltimore-ban született 1940. december 21-én olasz bevándorló apától és francia-olasz anyától. A család tízéves korában költözött Kaliforniába, Zappa már ott nőtt fel. Tizenkét évesen kezdett dobolni, tizennyolc évesen tért át a gitárra, amelyen teljesen egyedül tanult meg játszani. Ekkoriban minden pénzét lemezekre költötte – a klasszikus zeneszerzők közül Stravinsky és Edgard Varèse volt rá nagy hatással. Középiskolásként alakította első együttesét, de megélhetési okokból egy ideig még bárokban és esküvőkön is játszott.
Az általa szerényen csak „a nyugati part legborzalmasabb bandájának” nevezett formáció 1964-ben anyák napján kapta a The Mothers nevet, és a következő évben elkészült első, Freak Out! című dupla albumuk. A kiadó azonban nem bízott benne, hogy ilyen névvel bárki is megvenné a lemezt, így lettek a The Mothers of Invention. Zappa azonnal összekülönbözött a kiadóval, amely nem akart fizetni neki, dalait önkényesen cenzúrázta. A szerződésben előírt utolsó lemezét a sokatmondó We’re Only in It For the Money (Csak pénzért csináltuk) címmel tette le az asztalra, majd saját kiadót alapított.
A polgárpukkasztás nagymestere volt, példa erre az a híres-hírhedt poszter, amelyen letolt nadrággal, előregörnyedve, a kamerába bámulva ül a lakás legkisebb helységében. Szövegeivel mindent és mindenkit kigúnyolt a hatalomtól a kispolgárokig, a békeharcosoktól a televíziós prédikátorokig. Amikor Al Gore alelnök felesége a lemezek korhatár szerinti besorolását követelte, Zappa „unatkozó washingtoni háziasszonyok gyülekezetének” titulálta a kezdeményezés pártolóit.
Zenéje nem volt könnyen fogyasztható, listavezető lemeze soha nem volt. Esetében tiszta műfajokról sem lehet beszélni: lemezei között akadnak kabarisztikus hangvételűek (200 Motels, Joe’s Garage) és komolyabb alkotások (Hot Rats, Wakajawaka); több albumát nagyzenekarral vette fel. A közönség véleménye soha nem érdekelte különösebben. A teljesen instrumentális Hot Rats, amelyen csak egyetlen számot énekel az általa nem is énekesnek tartott Captain Beefheart, megjelenésekor csúfosan megbukott, ugyanakkor ma már Zappa egyik legjobb alkotásának tartják. Sokszor vádolták azzal, hogy nem tud gitározni, erre született csattanós válaszként a nyolcvanas években két gitáralbuma. Hangterjedelme nem volt nagy, saját bevallása szerint egy meghallgatáson megbukott volna, mégis szuggesztív előadó volt.
Nem ritkán három-négy órás koncertjei különös élményt jelentettek, tele happeningekkel, váratlan fordulatokkal. A műsor nem egyszer a közönség szidalmazásával kezdődött, majd műanyag babákkal imitálta a szeretkezést. Olykor a sors is közbeszólt: 1971-es turnéján Svájcban leégett Zappa együttese felszerelésének java része (a tűz látványa ihlette a Deep Purple Smoke on The Water című örökzöldjét), ezután a londoni koncerten súlyos sérüléseket szenvedett, mert egy rajongója lelökte a színpadról. Amikor visszatért, egy ideig kerekesszékben ülve koncertezett. Pályatársai nagy részétől eltérően sem drogot, sem alkoholt nem fogyasztott, és ezt a zenekarában sem tűrte: számára a zene volt az egyetlen kábítószer, együttesével rendszeresen 10–12 órát próbált.
Csillogó szellemű, rendkívül sokoldalú tehetség volt, látták benne az őspunkot és a tojásfejű intellektuelt is. Könyveket írt, filmeket forgatott, előadásokat tartott, hallatta hangját társadalmi és politikai kérdésekben is. Riportalanyként szórta a poénokat, alig győzték lejegyezni aranyköpéseit. Egyik örökérvényű mondása szerint a rockújságírás az, amikor írni nem tudó emberek készítenek interjút beszélni nem tudó emberekkel olvasni nem tudó emberek számára. Zenéjét így jellemezte: „addig bosszantjuk a hallgatóságot, amíg az megáll és egy pillanatra elgondolkodik”.
Zappa Csehországban szinte kultikus rangra tett szert: az ellenzék vezéralakja, a drámaíró és későbbi köztársasági elnök Václav Havel nagy kedvence volt. Magyarországon 1991-ben, halála előtt két évvel lépett fel a Budapesti Búcsún. Ebben az évben jelentette be betegségét; a prosztatarák 1993. december 4-én vitte el, egy héttel korábban jelent meg utolsó lemeze, a Yellow Shark.
Már halála után iktatták be a rock dicsőségcsarnokába, kapott életművéért Grammy-díjat, a tekintélyes Rolling Stone magazin minden idők száz legnagyobb művészét összegző listáján a 71. helyre tette. A tudósok között is szép számmal akadtak rajongói: neveztek el róla kisbolygót, kihalt puhatestűt, újonnan felfedezett halat, baktériumot. Szobra van Vilniusban és Baltimore-ban, Berlinben utca viseli a nevét. Halála után idén elhunyt felesége gondozta zenei hagyatékát, számos, korábban meg nem jelent felvételét adta ki. 2021-ben mutatták be az életéről készült, Magyarországon is vetített dokumentumfilmet, idén deluxe változatban jelent meg az ötven éve, 1973-ban készített Over-Nite Sensation című albuma.
Nyitóképen Frank Zappa. Fotó: Phototheque Lecoeuvre / Collection Christophel via AFP