John Dawson Winter III Délen, a Texas állambeli Beaumontban látta meg a napvilágot, ott is nőtt fel. Kiskorától zenélt, és az ötvenes években őt is megfertőzte a rock and roll-őrület. Együttest alapított Edgar nevű öccsével, aki szaxofonon és billentyűs hangszereken játszott, első kislemezük 1959-ben jelent meg egy helyi kiadónál. A fekete blueszenével nagyapja egyik fekete szolgálónője ismertette meg, ezután a bluest játszó adók lelkes hallgatója lett. Tizenhét évesen egyetlen fehérként merészkedett be B.B. King blues-gitáros egyik koncertjére Beaumont teljesen feketék lakta negyedében, ahol balhé helyett még színpadra is léphetett, sőt King hangszerén adott ízelítőt nem mindennapi tudásából.
A siker kapujába először 1966-ban érkezett, amikor a Harlem Shuffle című dal sajátos feldolgozásával felkerült a Billboard százas listájára, országosan ismertté 1968-ban vált, amikor a Rolling Stone magazin Janis Joplin mellett a legmenőbb texasi zenésznek nevezte. 1969-ben ott volt a woodstocki fesztiválon (a teljes koncert csak fél évszázaddal később jelent meg lemezen), ezzel egy időben kiadták a kritika és a közönség által is lelkesen fogadott első albumát. A korongon, amelyen blues- és soul-klasszikusok feldolgozásait játszotta, szerepet vállalt a chicagói fekete blues nagy öregje, Willie Dixon is.
A rekedtes hangú, slide-technikájáról híres Winter (a játékos a húrokat lefogó egyik ujjára fémgyűrűt húzva, a gyűrűt a fogólapon csúsztatva a húrokon egyedi hangzásokat tud elérni) gyors egymásutánban három lemezt jelentetett meg. A legnagyobb elismerést a rockosabb Second Winter aratta, jóllehet a dupla lemez szokatlan módon csak háromoldalas volt, a negyedikre már nem jutott dal. Sikeréhez hozzájárult szokatlan megjelenése is, a piros szemű, albínó gitáros hófehér, több mint fél méter hosszú haja a koncerteken látványosan úszott mögötte a levegőben.
A bulikba az első időkben Edgar is beszállt, de ő később önállósította magát, a testvérek csak a hetvenes évek közepén jöttek újra össze egy nagyszerű Live album kedvéért. Johnny a Robert Johnson-féle country bluest és az elektromos blues-rock zenei világát ötvözte saját játékában, szívesen játszotta a nagy elődök dalait, de saját szerzeményekkel is megörvendeztette a műfaj kedvelőit. A hetvenes évek második felében az a kitüntetés érte, hogy zenélhetett a fekete blues nagy öregjével, Muddy Watersszel, akinek több Grammy-díjas lemezén producerként működött közre.
Ígéretes karrierjét depresszió és heroinfüggőség hátráltatta, több alkalommal kezelték elvonókúrán, és ha nagyon nehezen is, de mindig talpra állt. A szerről sikerült lejönnie, alkoholizmusát sajátos módszerrel próbálta kordában tartani: csak olyan italt fogyasztott, amit nem szeretett, hogy kevesebbet igyon. A nyolcvanas évektől visszatért a tiszta blueshoz, a kilencvenes években jobbára a koncertezésre összpontosított. Majdnem egy évtizedig nem jelentkezett lemezzel (eltekintve egy élő albumtól, a koncert műsorát a rajongók állíthatták össze), a jég 2004-ben az I’m a Bluesman című koronggal tört meg. Az évek során húsz sorlemeze, tucatnyi élő albuma és jó néhány válogatása jelent meg.
Fél évszázados pályafutása során olyan nagyságokkal játszott, mint Rick Derringer, Jimi Hendrix, John Lee Hooker, Al Kooper, Mike Bloomfield, ott volt a Bob Dylan pályafutásának harmincadik évfordulóján rendezett koncerten is, emlékezetesen játszotta a Highway 61 Revisited című Dylan-klasszikust. A több alkalommal Grammy-díjra jelölt gitárost 1988-ban beválasztották a Blues Hírességek Csarnokába. 2008-ban és 2009-ben is fellépett Magyarországon: a drog és az idő nem szállt el felette nyomtalanul, piszkafa, agyontetovált karjaival rémisztő látványt nyújtott, de játékával bizonyította, hogy tudása mit sem kopott.
Johnny Winter hosszú betegeskedés után, 2014. július 16-án halt meg Svájcban, zürichi szállodai szobájában. Tizenkilencedik szólólemeze nem sokkal később jelent meg olyan közreműködőkkel, mint Eric Clapton, Billy Gibbons (ZZ Top), Joe Perry (Aerosmith), Dr. John, és 2015-ben posztumusz elnyerte a Grammy-díjat.
