Sokgyerekes budapesti kispolgári család sarja, apja költők és filozófusok barátja, a Magyar Filozófiai Társaság alapító tagja volt. Az ifjú Karinthy eleven szellemi közegben, művészeti, irodalmi, filozófiai viták légkörében nevelkedett. A Markó utcai reálgimnázium 15 éves tanulója volt, amikor első regényét folytatásokban közölte a Magyar Képes Világ című lap. Az érettségi után egyszerre kezdett bölcsészeti, orvosi, természettudományi stúdiumokat, de diplomát soha nem szerzett. Nyitott és érdeklődő elme volt, foglalkoztatta a tudomány és a technika fejlődése, a film és a rádió, ő maga is kipróbálta a repülőgépet és a léghajót.
1908-tól a Nyugat munkatársa, Kosztolányi Dezső és Csáth Géza barátja volt. 1912-ben egyszerre jelent meg két novelláskötete, két humoreszkgyűjteménye, s az irodalmi paródiáit tartalmazó Így írtok ti, amellyel egy csapásra ismert és népszerű lett. Az első világháború kitörése után kinyilvánította pacifizmusát, a Swiftet idéző Utazás Faremidóba című regénye és a Holnap reggel című drámája is háborúellenes motívumokat tartalmaz. Szatirikus publicisztikájának csúcsát a Krisztus és Barrabás című kötet jelentette. Az 1916-os Tanár úr kérem írásaiban archetipikus helyzeteket és magatartásformákat testesít meg.
A polgári forradalmat üdvözölte, a Tanácsköztársaságot már nem, a fehérterror ideológiáját kipellengérezte, így hát támadták jobbról, balról is. A szélsőséges diktatúrákat az elsők között tűzte vitriolba mártott tolla hegyére, az emberi ostobaság, a szellemi tunyaság megnyilvánulásai, a torzult világ jelenségei elé tartott görbe tükröt. Regényeiben, humoreszkjeiben, elbeszéléseiben a hagyományos formákat a groteszk, az abszurd, a fekete humor irányába fejlesztette tovább. 1930-as Nem mondhatom el senkinek című verseskötete számos formai bravúrja mellett mély filozófiai-gondolati tartalmával is kitűnik.
1936-ban agydaganatot diagnosztizáltak nála, a neves svéd professzor, Olivecrona műtötte meg. Az "élményből" született meg a túlvilági kalandozásról szóló Mennyei riport és az agyműtétre reflektáló Utazás a koponyám körül című regénye is. A műtét után öt évre szóló nagyszabású írói tervet készített, de csak tárcákra, karcolatokra futotta erejéből. Karinthy Frigyes 1938. augusztus 29-én halt meg Siófokon.
Mindkét felesége korábban férjes asszony volt. Első asszonyától, Judik Etel színésznőtől született Gábor fia, aki költő lett. A második feleség, a legendásan szabad szellemű és -szájú Böhm Aranka volt, házasságuk nő és férfi örök párharcának ékes és meglehetősen zajos bizonyítéka volt. Frigyükből született Ferenc fiuk jelentős és népszerű író lett.
Karinthy kiváló műfordító is volt, neki köszönhetjük a frappáns nyelvi fordulatokban gazdag Micimackót, s ő ültette át magyarra a Tom Sawyer kalandjait is. Bár az egész életében tervezett nagy művet, az Új Enciklopédiát soha nem írta meg, helyette, mintegy mellékesen létrehozott egy hatalmas és műfajilag is igen gazdag életművet, amelynek szinte minden darabjában az emberi elme, az irodalom és a nyelv játékosságát hangsúlyozta. Hatása bármely más magyar írónál általánosabb, ötleteit, szójátékait nemzedékek ismételgetik.
Születésnapját a magyar humor napjaként ünnepeljük, ekkor ítélik oda a humoros műfaj terén nyújtott kimagasló teljesítményért a Karinthy-gyűrűt is.
