New Yorkban született ugyanazon a napon, mint a filmtörténet egy másik óriása, az orosz rendező, Andrej Tarkovszkij. Perkins korán elhatározta, hogy apja nyomdokaiba lépve maga is színész lesz. Savai szerint nem akart önmaga lenni, de nagyon jól érezte magát valaki másként. A sármos és tehetséges fiatalember alig húszévesen kapta első főszerepét, A színésznő című filmben Spencer Tracy oldalán mutatkozhatott be. A forgatás kedvéért félbehagyta színi tanulmányait, de két évtizeddel később, immár világsztárként mégis átvehette diplomáját.
Hollywood nem vonzotta, inkább visszatért New Yorkba. Ő is pályázott a rendező Elia Kazannál az Édentől keletre főszerepére, de azt végül James Dean kapta meg, ám Kazan beajánlotta a Tea és vonzalom című Broadway-darabba. Ebben egy homoszexuális diákot alakított, kirobbanó sikerrel, s újabb felkéréseket kapott.
Két alkalommal jelölték a színházi Oscarnak nevezett Tony-díjra. Leghíresebb színpadi munkája Peter Shaffer Equusa volt, amelyben először a fiút játszotta, majd idővel Richard Burtontől vette át a pszichiáter szerepét. Az énekesi karrier esélye is megcsillant előtte, 1957-ben egy kislemeze felkerült a slágerlistára, és szerződtette az Elvist is foglalkoztató RCA lemezcég.
A hollywoodi ajánlatoknak nem tudott ellenállni, s 1956-ban ismét kamera elé állt. A Szemben az erőszakkal című, William Wyler rendezte amerikai polgárháborús drámában a legjobb mellékszereplőként Oscarra jelölték, a Golden-Globe-díjat meg is kapta. Pályája elején jobbára szégyenlős, töprengő, szelíd fiatalembereket játszott, s olyan partnerei voltak, mint Henry Fonda (Bádogcsillag), a bájos Audrey Hepburn (Zöld paloták) vagy Sophia Loren, akivel romantikus darabot (Vágy a szilfák alatt) és drámát (Kés a sebben) is forgatott. Utóbbi francia–olasz produkciónak a magyar születésű Trauner Sándor volt a látványtervezője, a görög Mikisz Theodorakisz a zeneszerzője, a ruhákat pedig Guy Laroche tervezte, aki maga is feltűnt a vásznon.
Perkins 1960-ban érkezett pályafutása csúcsára: a borzongatás nagymestere, Alfred Hitchcock őt választotta a Psycho pszichopata moteltulajdonosa, Norman Bates szerepére, aki halott anyja ruháiba bújva végez áldozataival. (Az őrült Bates ihletője a valóságban is létezett – Ed Gein az ötvenes években legkevesebb két nőt gyilkolt meg, illetve holttesteket ásott ki sírokból.) A film az egész filmtörténet egyik legrémisztőbb jelenetével indul, amelyben Bates a zuhany alatt végez – a néző által tévesen – főszereplőnek gondolt Janet Leigh-vel. A mindössze kétperces, 78 vágásból álló, 70 kameraállásból felvett jelenetet egy hétig forgatták. Hitchcock úgy teremti meg a vér, az erőszak és a meztelenség illúzióját, hogy szinte semmit nem mutat, a kés például nem is érinti a nő testét, csak érzékelhető, ahogy újra és újra lesújt. Leigh állítása szerint ezután életében soha többé nem zuhanyozott, csak kádban mert fürödni – pedig a meztelen test nem is az övé, hanem az egyik első Playboy-nyuszié volt, aki 500 dollárt kapott „fellépéséért”. 1998-ban Gus Van Sant újraforgatta a Psychót, a főszerepet ezúttal Vince Vaughn alakította, a remake népszerűsége azonban meg sem közelítette az eredetiét.
Perkins alakítása annyira tökéletes volt, hogy Bates szinte „ráégett”. A következő időszakban elmebeteg, gonosz szerepek egész sorával keresték meg, s ezek egy részét el is vállalta. Mint mondta, ő ugyan nem pszichopata, de kérésre bármikor „elő tudta húzni” Batest. Pályája utolsó évtizedében újfent legnagyobb sikeréhez kanyarodott vissza: elvállalta a Psycho második (1983), harmadik (1987), majd negyedik (1991) részét is, ezek színvonala egyenletesen hanyatlott. A harmadik részben maga állt a kamera mögé is. A kezdeteket felelevenítő negyedik részt már csak a tévében vetítették.
Emlékezetes alakítást nyújtott a Francoise Sagan regényéből készült Szereti ön Brahmsot? című filmben, a negyvenes éveiben járó nőbe (Ingrid Bergman) beleszerető fiatal ügyvéd szerepéért elnyerte a cannes-i filmfesztivál legjobb férfi főszereplőnek járó díját.
A Phaedra című filmben Melina Mercouri és Raf Valone mellett a nevelőanyjával viszonyt kezdő fiú szerepét játszotta, Orson Welles őt kérte fel a Franz Kafka nyomán készült A per főszerepére, partnere Romy Schneider volt. Szerepelt a Joseph Heller regénye nyomán készült A 22-es csapdájában, az Agatha Christie krimijéből készült, még a mellékszerepekben is sztárok sorát felvonultató Gyilkosság az Orient-expresszen című krimiben. A Nyomorultak angol tévéfilm-változatában ő volt a Jean Valjeant kitartóan üldöző Javert felügyelő, A fekete lyuk című sci-fiben egy tíz hónap után a Földre visszatérő űrexpedíció egyik tudósát formálta meg. 1988-ban már csak rendezőként jegyezte a Szíveslátás, vendégirtás című vígjátékot, 1990-ben Budapesten is forgatott Hámori András A sötétség lánya című, Romániában játszódó vámpírfilmjében.
Az Elvis Presley művészetéért rajongó, homoszexuális hajlamaival egész életében viaskodó Perkins ekkor már tudatában volt annak, hogy szervezetében megtalálható az AIDS betegséget okozó HIV-vírus. Fertőzöttségének tényét 1990-ben hozta nyilvánosságra. Hosszú szenvedés után, 1992. szeptember 12-én halt meg. Ő az AIDS egyik legismertebb áldozata. Betegségéről csak felesége tudott, akinek élete az övéhez hasonló tragikus fordulattal ért véget: 2001. szeptember 11-én azon a repülőgépen ült, amelyet (egy nappal férje halálának évfordulója előtt) terroristák a New York-i Világkereskedelmi Központba vezettek.
Perkinsnek két csillaga is díszíti a Hírességek sétányát, egyikkel a televíziós, a másikkal a filmes pályafutását ismerték el 1960-ban.
Forrás: Collection ChristopheL via AFP/Collection Christophel © Shamley Productions