Nagyenyeden született 1895. február 6-án. Apja órásmester volt, de boltja csődbe ment, így Hubernek a nagyenyedi Bethlen-kollégiumban folytatott tanulmányait 1906-ban anyja korai halála miatt félbe kellett hagynia. Ezt követően nyolc éven keresztül volt munkás, inas, pincér, kifutófiú és csavargó. 1914-ben, az első világháború kitörésekor önként jelentkezett katonának, majd negyvenhónapnyi frontszolgálat után tüdőbajjal került haza. 1918-tól apja dési ötvösműhelyében tanult aranyművességet, közben rajziskolai tanulmányokat is folytatott. 1921-ben Erdély Romániához csatolása és az apjával állandósult konfliktusai miatt Budapestre települt. Nappal egy ezüstárugyárban dolgozott, ahol társai körében találkozott a munkásszolidaritással – a mozgalomban Madzsar József tanulóköréhez tartozott. Esténként rajzolni tanult az Iparművészeti Iskolában, majd Podolini Volkmann Artúr szabadiskolájában.
1924-ben megnősült, és feleségével, Sugár Stefániával Milánóba ment, ahol gyári munkásként dolgozott, emellett múzeumokba járt, illetve Kron Béla műhelyében elsajátította a rézmetszés technikáját. 1927-ben Firenzébe, Rómába és Velencébe látogatott, ahol a reneszánsz nagyjainak műveit tanulmányozta.
Dési Huber 1928-ban kezdett festeni, 1929-től rendszeresen részt vett Budapesten a Képzőművészek Új Társasága kiállításain. Korai képei szociális témákat dolgoztak fel. Alakjait egyszerű, síkokkal határolt, szerkesztett térben helyezte el (Munkások, Paraszt, Vasmunkás). Későbbi alkotásai, mint a Déli pihenő és a Guberáló szabadabb kialakításúak, gazdagabb eszköztárral készültek. Konstruktív vásznai egyre drámaibbakká, expresszívebbekké váltak. Uitz Béla forradalmi monumentalitása éppúgy hatott rá, mint Derkovits Gyula expresszivitása.
Legjelentősebb korszaka az 1933–37 közötti évekre esett, ekkor már érezte az új háború előszeleit, a pusztító ideológiák hatását. Mivel művészetéből nem tudott megélni, ezüstkovácsolásból tartotta fenn magát, amíg betegsége engedte. 1932-ben kezdett a tüdőbaj elhatalmasodni rajta, a budakeszi szanatórium visszajáró betege volt. 1934-ben feleségével együtt letartóztatták: Pécsett kerültek bíróság elé az ottani kommunistákkal együtt, ám bizonyítékok híján szabadon bocsátották őket.
A művész 1935-ben másfél évre ismét szanatóriumba került, tüdőplasztikai műtétet hajtottak végre rajta. Lábadozása után Rákoscsabán dolgozott tovább, ebben az időszakban több művészeti cikket is írt, amelyek a kolozsvári Korunk című lapban jelentek meg. 1938-ban Ortutay Gyulával a Nyírségbe, 1939-ben Hollókőre ment, és illusztrálta az Ortutay szerkesztésében megjelenő Fedics Mihály mesél című népmesegyűjteményt. József Attila verseihez, köztük A város pereménhez is készített rajzokat. Illyés Gyulát több portrén örökítette meg – a költő elragadtatottan írt 1938-as Ernst Múzeum-beli kiállításáról. 1943-ban még eljutott Erdélybe, ezen utazásának emlékei „bivalyos” képei, a dési templom több változatban, valamint a Szamos-parti görbe fák.
Festészete összeköti Derkovits művészetét az alföldi festőiskola expresszív realizmusával. Öntudatos szocialista volt, a festészetet a világnézeti harc részének tartotta. Művészete eleinte Cézanne, a kubisták és a konstruktivisták nyomán fejlődött, őket tekintette a leghaladóbbaknak, ő maga azonban expresszionista alkotásaival jutott a csúcsra.
1944. január közepén ismét a budakeszi tüdőszanatóriumba szállították. A hónap végén a Szinyei Társaság neki ítélte a Szinyei-díjat. 1944. február 25-én halt meg a szanatóriumban.
Tanulmányait A művészetről címmel 1959-ben, majd 1975-ben kibővítve adták ki; Mangáné Heil Olga Dési Huber-monográfiája 1982-ben jelent meg. 1958-ban posztumusz Kossuth-díjat kapott. 1976-ban nyílt meg Szombathelyen, Derkovits Gyula szülőházában a Dési Huber Emlékmúzeum, amelynek anyagát a festőművész özvegye bocsátotta a múzeum rendelkezésére, hogy a hagyaték állandó helyet kapjon. Az életmű anyaga 1985-ben átkerült az újonnan megnyílt Szombathelyi Képtárba.
„A sorsod ellenére voltál mester és példakép” – írta róla halála után barátja, a mártírhalált halt Radnóti Miklós a Nem bírta hát... című versében, néhány hónappal saját sorsának beteljesedése előtt.
