Novák Vilmos néven született Budapesten, a Krisztinavárosban nőtt fel. Tehetségére már korán felfigyeltek, fiatal korától tudatosan festőművésznek készült. A Képzőművészeti Főiskolán folytatott tanulmányai közben vette fel az Aba előnevet. Az első világháborúban a fronton harcolt, sebesülése miatt jobb karja hosszú időre lebénult. 1918-ban szabadságos katonaként szerezte meg rajztanári oklevelét a József Nádor Műegyetemen. 1922-ben volt az első grafikai kiállítása az Ernst Múzeumban.
1925-ben és 1927-ben Szinyei-ösztöndíjat, Szinyei-jutalmat nyert, 1929 és 1930 között a Római Magyar Akadémia ösztöndíjasa volt, ekkor kezdte el behatóan tanulmányozni a korai reneszánsz mesterek műveit, és egyre gyakrabban festett temperával. Hazatérve reprezentatív állami és egyházi megbízásokat kapott: 1931-ben szakrális és honfoglalási tárgyú freskókat készített Szeged legrégebbi épületébe, a Demeter-toronyba, 1933-ban a jászszentandrási katolikus templom freskóit festette meg, amivel nagy vihart kavart, mert a kárhozottak között a helyi előkelőségeket is ábrázolta.
1935-ben New Yorkba is eljutott, egy év múlva, 1936-ban festette ki a szegedi Hősök kapuját (akkor ez volt az ország legnagyobb freskója), az 1938-as eucharisztikus kongresszus és Szent István-emlékév idején készültek a budapesti városmajori templom és a székesfehérvári Szent István-mauzóleum, 1939-ben a pannonhalmi millenniumi emlékmű falfestményei. Az 1937-es párizsi világkiállítás magyar pavilonjának pannójáért Grand Prix kitüntetésben részesült, Picasso a monumentális alkotást látva így kiáltott fel: „Ki ez a barbár zseni?”
1930 és 1937 között Budapesten képzőművészeti magániskolát vezetett, 1939-től a Képzőművészeti Főiskola tanára volt. Budapesten halt meg 1941. szeptember 29-én, 2006-ban posztumusz Magyar Örökség-díjjal tüntették ki.
Festészetében ötvözte az expresszionizmus és az olasz Novecento formanyelvét. Korai korszakában mozgalmas rézkarcokat készített, kései temperaképei harsány színezéssel készült falusi életképek. Plakátszerű munkáinak fő témája a vásár és a cirkusz világa, a színes jeleneteket előszeretettel ábrázolta fekete háttér előtt, egy leegyszerűsített paraszti világot jelenítve meg vásznain. Piktúrája grafikus jellegű, képein tiszta színfoltok kontrasztjai uralkodnak, olykor már-már groteszk túlzásokkal.
Freskói kísérőszövege szalagokon olvasható. E műveit a kommunista rendszer reakciós tartalmúnak minősítette, és zömében lemeszeltette vagy levakoltatta őket, rekonstrukciójuk a rendszerváltás után kezdődött meg. A szegedi Hősök kapuja három boltívének belső felületére festett, az első világháború hősei emlékére készült 250 négyzetméteres freskóját 2001-ben avatták újra. 2011-ben Szolnokon, a nevét viselő kulturális központban emlékfalat avattak tiszteletére.
Számos képét őrzi a Magyar Nemzeti Galéria, Magyar–francia történelmi kapcsolatok című pannója a 2001. évi restaurálást követően került a székesfehérvári Csók István Képtárba. Műveiből 1962-ben a Magyar Nemzeti Galéria rendezett gyűjteményes tárlatot. 2008-ban Debrecenben A barbár zseni címmel mintegy 150 festményét állították ki, a képek közül több Magyarországon még nem volt látható. 2009-ben egyik fontos műve, a Nagy vurstli egy árverésen 85 millió forintért kelt el. 2015-ben Székesfehérvárott állították fel bronzszobrát, Pogány Gábor Benő alkotását, amely pipával a szájában, kezében ecsettel ábrázolja a művészt. A szobor Szent István mauzóleumának tőszomszédságában áll, amelynek falát Aba-Novák seccói (száraz vakolatra készített festményei) díszítik.
A március 28-ig nyitva tartó Róma–Budapest című kiállításon Vaszary János, Gulácsy Lajos és más alkotók munkái mellett Aba-Novák 1930-as Kikötő című monumentális műve is látható a budapesti Virág Judit Galériában. A kiállításról itt írtunk korábban.
