V. Károly német-római császár csapatainak a páviai csatában aratott győzelme a császár és I. Ferenc francia király között az 1521. óta dúló első itáliai háború végét jelenti. Franciaország elveszti itáliai befolyását. I. Ferenc francia király fogságba kerül. A változó szerencsével és szövetségekkel vívott háború majdnem négy éven át tartott. Ellentétben elődjével, az 1522-ben megválasztott VI. Adorján pápa nem támogatta V. Károlyt. Ehelyett a keresztény uralkodók egymás elleni háborújának azonnali befejezését követelte. Csak az I. Ferenc és a törökök közötti kapcsolatok láttán szánta el magát a pápa, hogy csatlakozzék ahhoz az 1523-ban létrehozott Franciaország elleni ligához, melyhez V. Károly, I. Ferdinánd főherceg, VIII. Henrik angol király, több itáliai városállam és I. Ferenc utolsó önálló vazallusa, Bourbon Károly tartozott. VI. Adorján 1523 szeptemberében bekövetkezett halála után 1524 végén Franciaországnak sikerült szövetséget kötnie az új pápával, VII. Kelemennel (1523. XI. 19.), aki azért szánta rá magát e lépésre, mert tudta, hogy a pápaválasztásnál V. Károly az ő vetélytársát támogatta. 1524 elején újra francia csapatok törtek be Itáliába, de ott súlyos vereséget szenvedtek. Sőt a császár Genovát is elfoglalta. 1524 nyarán egész Észak-Itália V. Károly kezén volt. Az 1524. őszi francia sikereket követően V. Károly Páviánál döntő győzelmet arat. Az 1526-os madridi békében I. Ferenc kénytelen elfogadni V. Károly békefeltételeit: a Burgund Hercegség visszaadását, Franciaország kötelezettségvállalását az oszmánok elleni hadjáratban való részvételre, továbbá Milánó és Nápoly feladását.
