A nápolyi trónt pápai intézkedés juttatta II. Károly harmadik fiának, Róbertnek. Ebbe az elsőszülött örököse, Károly Róbert sosem nyugodott bele. A viszályt rokoni egyezség rendezte. I. Károly második fiát, András herceget eljegyezték Johannával, Róbert unokájával és kiszemelt örökösével. Halálakor Róbert azonban Johannát tette egyedüli uralkodóvá. Az ifjú férj megkoronázása érdekében 1343. június 8-án Erzsébet anyakirályné hihetetlen mennyiségű kinccsel (6,6 tonna ezüst és 5,1 tonna színarany) útnak indulva próbálta megnyerni a pápai udvar hozzájárulását. Mielőtt ez megérkezhetett volna a nápolyi udvarhoz, a herceget 1345. szeptember 18-án éjjel Aversában megfojtották. Lajos király az egész nápolyi rokonságot, kiváltképp Johannát tette ezért felelőssé. Bosszút állni öccse haláláért, megszerezni az immár őt illető nápolyi trónt - e kettős cél vezérelte I. Lajost, amikor 1347 novemberében Nápoly meghódítására indult. Mivel a dalmát partok Velence ellenőrzése alatt álltak, kénytelen volt seregével együtt átmasírozni egész Itálián. A Nápolyi Királyság területére érve nem ütközött komolyabb ellenállásba. 1348 januárjában Capuánál megfutamította a nápolyi fősereget, bevonult Aversába, ahol kivégeztette a hűtlenséggel vádolt, de a közvélemény szemében ártatlan Durazzói Károlyt. Februárban bevonult Nápolyba, felvette a Jeruzsálem és Szicília királya címet (a nápolyi uralkodók címe). Itteni országlása mindössze párt hétig tartott, tavasszal a nagy pestisjárvány elől hazatért Magyarországra. Johanna királynő eközben eladta Avignon városát VI. Kelemen pápának, ezzel új férjének, Tarantói Lajosnak "megvette" a királyi címet. Az Itáliába visszatért Tarantói Lajos hadai elől a magyar csapatok az Adriai-tenger partjára, Manfredoniába szorultak vissza. Megsegítésükre Nagy Lajos Lackfi István vajdát küldte tekintélyes sereggel. Lackfi 1349-ben, több ízben is győzelmet aratott Tarantói Lajos felett. Hódításait azonban - német zsoldosai hűtlensége miatt - nem tudta megtartani, ezért hadait a keleti parton összevonva, visszatért Magyarországra. Nagy Lajos 1350 áprilisában - ezúttal tengeren, Zengg kikötőjéből - indult második hadjáratára. Májusban bevonult Manfredoniába, elfoglalta Barit. Közel harmincezres seregével három hónapig ostromolta Aversát, ahol maga is súlyosan megsebesült. A város bevétele után, augusztus 1-én vonult be újra Nápolyba. Az őt két éve még lelkesen ünneplő nápolyiak azonban most ellenséges érzéssel fogadták. Így szeptemberben a szent évet ünneplő Rómába zarándokolt, ahonnan szárazföldi úton visszatért Budára. Belátta, hogy terve, a Magyar és a Nápolyi Királyság egyesítése - jelentős részben a pápaság ellenállása miatt - kudarcra van ítélve. 1352-ben békét kötött Johannával, és kivonta csapatait a királyságból. Néhány évtized múlva azonban elérkezett a bosszúállás pillanata. VI. Orbán pápa biztatására 1381-ben Kis Károly durazzói herceget küldte a magyar sereg élén Itáliába. Az Aversában kivégzett Károly unokaöccse, miután elfoglalta Nápolyt, foglyul ejtette Johannát és börtönében megfojtatta.
