Cosimo Medici fia volt, s erőszakos ember hírében állt. Apja már 1564-ben bevonta a kormányzásba, önállóan Cosimo halálától, 1574-től uralkodott. Bár uralmát sötét színekkel festik le, s kétségtelen, hogy alatta Firenze hanyatlott, a lehetőségekhez képest jól kormányozta városát. Jövedelmének gyarapítása céljából számos kétes üzletbe is belefogott. Játékbarlangokat nyitott például Velencében és Rómában. Nevét örökké megőrzi, hogy lelkesen pártolta a művészeteket. Az ő műgyűjteményén alapszik a világhírű Uffizi-képtár, amelyet az általa átépített galériában helyezett el, s ő készíttette el Bernardo Buontalentivel a Tribunát, a II. emelet nyolcszögletű dísztermét, amely a herceg iparművészeti és ritkasággyűjteményének adott helyet. Ő alapította az Accademia della Cruscát. Híres szerelmi viszonyt folytatott Bianca Cappellóval. Francesco ugyan nős volt, de Biancának külön lakást bérelt. Bianca, hogy a viszonyt még szorosabbá tegye, áldott állapotot színlelt, sőt "szült" is: egy idegen gyermeket csempészett a házba. Ugyanekkor felesége valódi gyermekkel is megörvendeztette Francescót, de nemsokára meghalt. Ekkor már elvehette Biancát, s békében éltek mindaddig, míg mindketten egyszerre meg nem haltak. Francesco 1587. október 19-én, Bianca 20-án hunyt el, így komoly gyanú támadt, hogy megmérgezték őket. A trónon öccse követte, akivel Bianca miatt igen rossz viszonyban volt. Francesco Mária nevű leánya IV. Henrik francia király nagyhatalmú felesége lett.
