Alexandrosz perzsa előkelőségeket állított bizonyos tartományok élére, később azonban többet közülük makedónokkal váltott fel. A következő két évben, Kr. e. 327 tavaszáig - gyakran súlyos harcok árán - sorra meghódította a kelet- és északkelet-iráni szatrapiákat (Hürkania, Areia, Arakhószia, Drangiana, Baktria, Szogdiana). Kr. e. 330 végén az egyik makedón vezető, Philótasz, Parmenión fia összeesküvés gyanújába keveredett; Alexandrosz nyilvános tárgyaláson elítéltette és kivégeztette. Megölette a Babilónban állomásozó Parmeniónt, a legtekintélyesebb makedón vezetőt is, aki a nagy győzelmek során Alexandrosz alvezére volt.
Ekkor már az udvar makedón tagjai nehezen viselték Alexandrosz kegyetlenségét és önkényeskedését. A következő évben egy részeg veszekedés során egyik legjobb barátját, Kleitoszt ölte meg. Kr. e. 327-ben lelepleződött az "apródok összeesküvése", részvevőit megkövezték. Megvádolták - és valószínűleg kivégezték - Alexandrosz udvari történetíróját, Arisztotelész unokaöccsét, Kalliszthenészt is.
Az indiai hadjárat Kr. e. 327-ben, nyár elején indult. A Hüdaszpész (ma Jhelum) folyónál zajlott a legnagyobb ütközet a Hüdaszpész és az Akeszinész (ma Chenab) folyó közti területek Porosz nevű uralkodójával. Porosz súlyos vereséget szenvedett, de bátorságáért Alexandrosz nemcsak királysága élén hagyta meg, hanem területeit is jócskán megnövelte. A Hüphaszisz (ma Beas) folyónál a makedón sereg nem volt hajlandó továbbvonulni kelet felé. Nem az addig követett úton indultak vissza, hanem az Indus mentén jutottak el az óceánig. Az egyik útba eső város ostrománál Alexandrosz csaknem halálos sebet kapott. A sereg egyik része a part mentén haladt visszafelé; a legnehezebb szakaszt Gedrószia (ma Beludzsisztán) sivatagos területe jelentette, ahol súlyos veszteségeket szenvedtek. A csapatok másik fele az Indus torkolatánál felépült - mintegy 100-150 hajóból álló - flottával, a krétai Nearkhosz parancsnoksága alatt jutott el a Tigris torkolatáig (Kr. e. 325. szept.-okt.).
Miután Alexandrosz visszatért Perzsiába, folytatta uralma megszilárdítását, bár birodalma megszervezésében többnyire megelégedett a rögtönzéssel vagy a helyi rendszer átvételével. Kivételt jelentett pénzügyi politikája: központosított, a helyi szatrapáktól független adószedő-hálózatot állított fel (ez hibának bizonyult), az athéni ezüstalapú rendszert tette általánossá, ezzel segítette a kereskedelem fejlődését. További lökést adott a mediterrán gazdaságnak a perzsa kincstárak aranykészletének felszabadítása. Nem ismeretes pontosan, hogy a helytartók elmozdítása és sokuk kivégzése mennyiben magyarázható rossz kormányzásukkal, és mennyiben volt az uralkodó bizalmatlanságának következménye, de még a Nagy Sándor javára elfogult források is elítélően írtak kegyetlen szigorúságáról.
Szúzában Kr. e. 324-ben került sor a legendás menyegzőre: 80 tiszt és 10 000 közkatona kapott perzsa feleséget bőséges hozománnyal, hogy ezzel is megpecsételjék a Perzsa Birodalom legyőzését, és megteremtsék az új, közös perzsa-makedón uralkodóréteget. Alexandrosz Dareiosz lányát vette feleségül (korábban, Kr. e. 327-ben már házasságot kötött egy baktriai hercegnővel, Róxanéval, akitől halála után született fia). A perzsáknak kedvező politika növelte a makedónok Alexandrosszal szembeni elégedetlenségét. Amikor az uralkodó eldöntötte, hogy hazaküldi makedón veteránjait, miután helyükbe még a testőrségébe és elit lovasságába is perzsa katonákat állított, Opisz városában nyílt katonai lázadás tört ki. Alexandrosz erre egész seregét elbocsátotta, a sorokat perzsákkal töltötte fel, hatalmas lakomát rendezett a makedón-perzsa megbékélés megünneplésére; végül a 10 000 veterán ajándékokkal elhalmozva tért haza. A makedón és a perzsa nép egybeolvasztásának szándéka később mindazonáltal meghiúsult. A későbbi Szeleukida Birodalomban a görög és makedón vonások uralkodtak.
