Apja II. Philipposz (Fülöp) király, anyja Olümpiasz, Neoptolemosz épeiroszi király lánya volt.
Alexandroszt 13 és 16 éves kora között Arisztotelész tanította, aki fölkeltette benne a filozófia és az orvostudomány iránti érdeklődést; később tanítványa meghaladta azon nézetét, hogy a görögöknek más népeket rabszolgaként kell kezelniük.
Miközben Philipposz Büzantion (a későbbi Bizánc) ellen indított hadjáratot, Alexandrosz Kr. e. 340-ben legyőzte a trákokat, majd 338-ban, a kharióneiai csatában apja oldalán harcolt Théba és Athén egyesített seregei ellen.
Egy évvel később Philipposz elvált feleségétől, aki Alexandrosszal Épeiroszba ment. Röviddel később apa és fia megbékélt egymással, de az utóbbi trónörökösi helyzete meggyengült.
Ennek ellenére Philipposz meggyilkolása után - a hadsereg támogatásával - minden különösebb ellenállás nélkül elfoglalhatta a makedón trónt.
Makedónia 19. királyaként i.e. 336-tól rövid idő alatt leszámolt lehetséges ellenfeleivel, és megszilárdította politikai hatalmát Görögországban.
Visszafoglalta Thesszáliát, majd a görög szövetség korinthoszi gyűlésén az ázsiai hadjárat fővezérévé választották (a nagyszabású katonai akciót még Philipposz indítványozta).
Thébában azt híresztelték, hogy meghalt, s erre a város fellázadt a makedón hegemónia ellen.
Miután más városállamok is csatlakoztak Thébához, elfoglalta a várost, a templomok és Pindarosz házának kivételével földig rombolta, és lemészároltatta 6000 lakosát.
