Domanovszky Endre filozófus fiaként látta meg a napvilágot, középiskoláit Budapesten végezte. 1899-ben bölcsészdoktori, 1900-ban történelem-latin szakos tanári oklevelet szerzett a budapesti egyetemen. Tanárai közül Marczali Henrik, Fejérpataky László, Lánczy Gyula, Mika Sándor gyakorolt rá nagy hatást, illetve meghatározó alapot jelentett az Eötvös Kollégium szellemisége. Az egyetem elvégzése után középiskolákban tanított. 1899-től pozsonyi főreáliskola helyettes tanára, 1900-tól rendes tanára, 1904-14-ben a Budapesti Kereskedelmi Akadémián a történelem tanára. 1909-től bekapcsolódott a felsőoktatásba: a budapesti egyetemen az Árpád-kori magyar történelem magántanára, Békefi Remig nyugdíjba vonulása után 1914-1948 között a magyar művelődéstörténet nyilvános rendes tanára. 1926-27-ben a bölcsészettudományi kar dékánja, 1939-40-ben az egyetem rektora volt.
Személye meghatározó volt a két világháború kultúrpolitikájában, 1920-ban a magyar békedelegáció egyik szakértőjeként dolgozott. 1922-től az Országos Magyar Gyűjteményegyetem tanácsának tagja, 1927-től az Országos Ösztöndíjtanács ügyvezető igazgatója, 1928-tól a Nemzetközi Történettudományi Bizottság magyar delegátusa, 1933-38-ban Nemzetközi Irodájának állandó tagja. 1932-40 között az Országos Evangélikus Tanáregyesület elnöke, 1935-39-ben és 1942-44-ben a budapesti egyetem képviseletében a felsőház tagja. 1930-ban Corvin-koszorút kapott. 1913-43 között a Századok szerkesztését irányította (1931-35-ben Mályusz Elemérrel, 1931-43-ban Hajnal Istvánnal, 1939-43-ban Wellmann Imrével).
Főként az Árpád-kori magyar történelem forrásaival, különböző gazdaságtörténeti kérdésekkel és József nádor működésének kutatásával foglalkozott. Tudományos módszertanában a pozitivizmus legkövetkezetesebb képviselője volt. Lelkesen foglalkozott minden tanítványával, átadta nekik a forráskritika legfontosabb alapelveit. Első tanulmánya 1895 nyarán jelent meg. Témája szervesen kapcsolódott az ezredéves ünnepséghez: Árpád-sírját vette górcső alá. Már itt megmutatkozott kiváló latintudása, filológiai kézségei, problémalátása. Tudományos szempontból maradandót alkotott a magyarországi krónikák kutatása terén. Elemezte a Képes Krónika eredetét, interpolációit, eredményei alapján fel lehetett térképezni az Ősgeszta keletkezésének valószínű körülményeit. Az elbeszélő források vizsgálata során kitért a Kézai Simon munkásságára, felfigyelt a hun-monda sajátosságaira.
Maradandót alkotott a gazdaság- és a társadalomtörténet kutatásában. A századforduló gazdagságtörténeti módszertanát elsajátítva az 1910-es években írta meg a magyarországi középkori vámtörténet három klasszikus alkotását: a Harmincadvám eredetét, a Mázsaszekeret, és a Szepesi városok árumegállító jogát. Tanszékén tanítványaiból a 16-18. századi magyar mezőgazdaság történetét kutató agrártörténeti iskola jött létre. Nevéhez fűződik a Tanulmányok a magyar mezőgazdaság történetéhez (1-15., 1932-43.) című sorozat szerkesztése. Meghatározó szerepet vitt a művelődéstörténet kutatásában, a társadalmon belül a mindennapi élet bemutatására helyezte a fő hangsúlyt. Az általa szerkesztett Magyar művelődéstörténet című összefoglaló bizonyos megállapításai mind a mai napig helytállóak.
Tudományos munkásságának elfogadását jól jelzik elismerései. A Magyar Tudományos Akadémia 1915. május 6-án levelező, 1926. május 6-án rendes tagjává választotta. Székfoglaló előadásait 1916. április 3-án (A harminczadvám eredete), illetve 1930. február 10-én (József nádor teljhatalmú kormányzása 1805-ben) tartotta meg. 1949. október 31-én tanácskozó taggá minősítették, tagságát 1989. május 9-én állították vissza. 1931-től a Lengyel Tudományos Akadémia külső 1evelező, 1939-től rendes tagja; 1941-től a Bécsi (Osztrák) Tudományos Akad. külső 1evelező tagja. 1923-tól a Magyar Történelmi Társulat másod-alelnöke, 1933-46-ban ügyvezető első alelnöke, 1930-tól a Lengyel Történelmi Társulat tiszteletbeli tagja.
Fő művei: A Dubnici Krónika. Bp. 1899.; A Budai Krónika. Bp., 1902.; A Pozsonyi Krónika és a kisebb latinnyelvű prózai szerkesztések. Bp., 1905.; Kézai Simon mester krónikája. Bp., 1906.; A trónöröklés kérdéséhez az Árpádok korában. Bp., 1913., németül: Ungarische Rundschau, 1914.; Die historische Entwicklung Ungarns, mit Rücksicht auf seine Wirtschaftsgeschichte. Bp., 1913.; A harmincadvám eredete. Bp., 1916.; Mázsaszekér. Bp., 1917.; Duna-Fekete-tengeri kereskedelmi hajózásunk múltjáról. Bp., 1918.; A magyar kérdés történeti szempontból tekintve. Bp., 1920.; A szepesi városok árumegállító joga. Lőcse és Késmárk küzdelme az árumegállításért 1358-1570. Bp., 1922.; Die Geschichte Ungarns. München-Leipzig, 1923.; finnül: Helsinki, 1937.; József nádor iratai. Kiad. I-IV. Bp., 1925-35.; IV., kiad. Glatz Ferenc. Bp., 1991.; József nádor teljhatalmú kormányzása 1805-ben. Bp., 1930.; Anonymus és a II. Géza-korabeli Gesta. Bp., 1933.; Kézai és a hunkrónika. Bp., 1933.; A magyar királykrónika XIV. századi folytatása. Bp., 1934.; Békefi Rémig r. tag emlékezete. Bp., 1935.; La méthode historique de M. Nicolas Iorga. Bp., 1938.; Magyar művelődéstörténet. Szerk. I-V. Bp., [1939-42.], reprint kiad. Szekszárd, 1993.; Attilától Árpádig. Adalék krónikáink kritikájához. Bp., 1942.; Emlékezés gróf Klebelsberg Kunó elnökségére. Bp., 1942.; József nádor élete. 1/1-2. Bp., 1944.; Gazdaság és társadalom a középkorban. Kiad., bev. Glatz Ferenc. Bibliográfiával. Bp., 1979.
Róla szóló irodalom: Emlékkönyv Domanovszky Sándor születése hatvanadik fordulójának ünnepére. 1937. május 27. Műveinek jegyzékével. (Összeáll.: Juhász Lajos.)Bp., 1937.; Hajnal István: Domanovszky Sándor 70 éves. Századok, 1947.; Lederer Emma: Domanovszky Sándor. Századok, 1955.; Gerics József: Domanovszky Sándor, az Árpád-kori krónikakutatás úttörője. Századok, 1978.; Glatz Ferenc: Domanovszky Sándor helye a magyar történettudományban. Századok, 1978.; Glatz Ferenc: Domanovszky Sándor. Történetíró és tudományszervező. In: Glatz Ferenc: Nemzeti kultúra - kulturált nemzet 1867-1987. Bp., 1988.; Glatz Ferenc: Egy Habsburg nádor a magyar történetírásban. In: Glatz Ferenc: Történetírás korszakváltásban. Bp., 1990.
