Családja erős felvidéki gyökerekkel rendelkezett, édesapja, Kosáry János zongoraművész és tanár, édesanyja, Réz Eleonóra, a két világháború között Kosáryné Réz Lola néven ismertté vált írónő. A Trefort utcai gimnázium után az Eötvös Kollégiumba jelentkezett és a történelem-latin szakot választotta. Francia nyelvtanára Gombocz Zoltán, a kollégium igazgatója volt, majd az egyetemen Szekfű Gyula tanítványa lett. A kollégium és Szekfű szemináriumai életre szóló élményt adtak. 1936-ban doktorátust szerzett. Ugyancsak meghatározó volt számára az 1936-ban Franciaországban, az 1938-ban Angliában, majd 1941-ben az Egyesült Államokban tett tanulmányút. Ezek során Teleki Pál kérésére a magyar politika ottani megítéléséről tájékozódott, valamint arról is, hogy angol-amerikai vezető körökben miként ítélik meg Magyarország jövőjét. Misszióját teljesítve arról számolt be, hogy mérvadó személyiségek kizártnak tartják a német győzelmet, és a magyarokat arra intik, legyenek erre figyelemmel. 1937-1950-ig az Eötvös Kollégium tanáraként működött. 1941-ben létrehozta a Teleki Pál Intézetet, a mai Történettudományi Intézet elődjét, 1945-ig igazgatóhelyettese, majd 1949-ig igazgatója volt. 1943 és 1949 között főszerkesztőként a Revue d?Histoire Comparé élén állt. 1946-1949 között a Budapesti Tudományegyetemen az Újkori Magyar Tanszék professzora. A kommunista hatalomátvétel után egymást követték a kemény összecsapások a "marxista-leninista" alapokon álló történetírás politikai hatalommal is rendelkező korifeusaival, élükön Andics Erzsébettel, és ebből a szellemi párbajból nem kerülhetett ki győztesen: 1949 végén az egyetemi történészi munkából menesztették. 1954-1957-ig az Agrártudományi Egyetem Központi Könyvtárának igazgatója volt. 1957-ben az 56-os forradalomban vállalt szerepe miatt letartóztatták, 1960-ban amnesztiával szabadult. 1960 és 1968 között a Pest Megyei Levéltár, majd 1968-tól 1989-ig az MTA Történettudományi Intézetének munkatársaként, tudományos tanácsadójaként dolgozott.
A történelemtudományon belül mindenekelőtt az új- és a legújabb kori magyar történelem kérdéseivel foglalkozott. Számos tudományos művet jelentetett meg a témában. Első publikációja a Művelődési szociográfia a Magyar Szemlében jelent meg. Induló történészként, 1936-ban Szekfű Gyula javaslatára nyúlt a Görgey-kérdéshez. Nem csak Görgey személyét, mint történelmi személyiséget tartotta érdekesnek, hanem úgy gondolta, hogy a kérdéshez való hozzáállásban tükröződik a magyar politikai hozzáállás, azaz Görgey megítélésének változásai egyben a politikai gondolkodás történetét is jelentik. Könyve a két háború között elfogadott álláspont lett, a háború után azonban változott a kép. Görgey kiátkozása egybe esett Kosáry elszigetelésével. 1949-től ismét elővette a témát, s évtizedeken keresztül dolgozott rajta. A kétkötetes újabb Görgey-mű 1994-ben jelent meg. Kossuth-életrajza, amely egyben a reformországgyűlések és reformok története is, 1942-43-ban született, s 1946-ban jelent meg, majd újra és kiegészítve 2002-ben. A börtönévek sem törték meg, ekkor kezdte el a Széchenyi Döblingben című opusának a megírását.
Életművének tekinthető a Bevezetés Magyarország történetének forrásaiba és irodalmába című monumentális munka, amelyen 70 évig dolgozott. Első, az 1711-ig tartó periódust feldolgozó kötete 1951-ben látott napvilágot. Az 1711-1825 éveket felölelő második kötetet 1954-ben jelentették meg, a harmadikat pedig 1958-ban adták ki, amikor Kosáry Domokos börtönben volt, s a szerző nevét nem tüntették fel a kiadványon. 1970-ben jelent meg a Kosáry-mű második, átdolgozott kiadása. Csaknem egy negyedszázaddal később, 1994-ben egy kis csoport fogott hozzá a folytatáshoz. A kutatásokat sok tucat levéltáros segítette Magyarországról, s a határon túlról, így valóságos Kárpát-medencei összefogásban született a mű. A kötet a magyarországi általános közlevéltárak fejlődésének bemutatása után tételesen tárgyalja az egyes általános közlevéltárakat. Második része a vármegyei levéltárakkal foglalkozik, felvázolja a vármegyei levéltárak történeti fejlődését, a feudális kori iratanyag struktúráját, közös segédleteiket, majd a történeti Magyarország, illetve Erdély vármegyéi, székei és kiváltságos kerületei iratanyagának jelenlegi állapotáról nyújt tájékoztatást, figyelembe véve az elmúlt harminc év gyarapodásait.
A Magyar Tudományos Akadémia 1982. május 7-én levelező, 1985. május 9-én rendes tagjává választotta. Magyarország Európa újabb kori nemzetközi rendszerében című székfoglaló előadása 1983. április 14-én, Az európai kis államok fejlődésének típusa a XVII-XX. században című 1986. április 17-én hangzott el. 1990. május 24-től 1996. május 9-ig két ciklusban a Magyar Tudományos Akadémia elnöke volt, e minőségében átszervezte az intézményt és biztosította autonómiáját. Számos külföldi tudományos akadémia (Európai Akadémia, Európai Tudományos és Művészeti Akadémia, a Brit Akadémia) is tagjává választotta. 1996 és 1998 között az Európai Akadémiák Szövetségének elnöki tisztségét látta el. Munkásságát számos kitüntetéssel - Állami díjjal (1988), Francia Akadémia Pálmarend tiszti fokozatával (1988), 1956-os Emlékéremmel (1991), Széchenyi-nagydíjjal (1995), a Pro Renovanda Cultura Hungariae Alapítvány fődíjával (1997), Akadémiai Aranyéremmel (1997), Hazám-díjjal (2001), Pro Humanitate díjjal (2003), Nagy Imre-érdemrenddel (2003), Prima Primissima díjjal (2004), Széchenyi-aranyéremmel (2006), Radnóti Miklós-díjjal (2007) - ismerték el. A két ország történészi kapcsolatainak elmélyítése érdekében kifejtett tevékenységéért 1997-ben megkapta a Szlovák Tudományos Akadémia aranyérmét. Elnöke volt a Magyar Külügyi Társaságnak, 2000-től a Magyar Történelmi Társulatnak.
Fő művei: A Görgey-kérdés és története. I-II. Bp., 1936., 1994.; A History of Hungary. Cleveland, 1941.; Kossuth és a Védegylet : a magyar nacionalizmus történetéhez. A Magyar Történettudományi Intézet Évkönyve. 1942.; Kossuth Lajos a reformkorban. Bp., 1946., bőv. kiad. 2002.; Bevezetés Magyarország történetének forrásaiba és irodalmába. I-III. Bp., 1951-1958.; Egy gazdasági utazás a II. József-kori Magyarországon. Agrártörténeti Szemle, 1962.; Pest megye a kuruckorban. Pest megye múltjából, 1965.; Bevezetés Magyarország történetének forrásaiba és irodalmába I. 1., Általános rész 1-2. Bp., 1970.; Ungarische politische Bestrebungen und die Probleme der Monarchie im Zeitalter des Dualismus. Acta Historica Academiae Scientiarum Hungaricae, 1971.; Magyarország története képekben. Bp., 1972.; Napóleon és Magyarország. Bp., 1977., franciául: 1979.; A magyar sajtó története. I-II. Szerk. Bp., 1979-1985.; Művelődés a XVIII. századi Magyarországon. Bp., 1980., 1983., bőv. Kiad. 1996.; Széchenyi Döblingben. Bp., 1981., 2. kiad. 1991.; Magyarország Európa újabb kori nemzetközi rendszerében. Bp., 1985.; The Press during the Hungarian Revolution of 1848-49. Bp., 1986.; Magyarország külpolitikai helyzete Mohács előtt. In: Mohács. Tanulmányok a mohácsi csata 450. évfordulója alkalmából. Szerk. Rúzsás Lajos - Szakály Ferenc. Bp. 1986.; Culture and Society in XVIIIth Century Hungary. Bp., 1987.; A felvilágosodás Európában és Magyarországon. Bp., 1987.; A történelem veszedelmei. Írások Európáról és Magyarországról. Bp., 1987.; Teleki László és a nemzetközi politika. In: Teleki és kora: Szirák, 1985. november 12-13. Szerk.: Praznovszky Mihály - Rozsnyói Ágnes. Salgótarján, 1987.; Nemzeti fejlődés, művelődés, európai politika. Bp., 1989.; Újjáépítés és polgárosodás 1711-1867. Bp., 1990.; Az Eötvös Collegium történetéből, az első évtizedek: 1895-1927. In: Tanulmányok az Eötvös Kollégium történetéből. Szerk.: Nagy József Zsigmond - Szijártó István. Bp., 1992.; Hat év a tudománypolitika szolgálatában. Bp., 1996.; A chilloni fogoly. Olvasónapló, 1958.; Bp., 1997. Magyarország és a nemzetközi politika 1848-49-ben. Bp., 1999.; Bevezetés Magyarország történetének forrásaiba és irodalmába. I. Általános rész. 1. Könyvtárak és bibliográfiák. Bp., 2000.; A magyar és európai politika történetéből. Tanulmányok. Bp., 2001.
Róla szóló irodalom: Szrenka Éva: Dr. Kosáry Domokos történész, akadémikus életének és munkásságának bemutatása. Szeged, 1990. (Tudományos munkásságának bibliográfiájával.); Európa vonzásában. Emlékkönyv Kosáry Domokos 80. születésnapjára. Szerk.: Glatz Ferenc. Bp., 1993.; Nyolc és fél évtized. A 85 éves Kosáry Domokos köszöntése. Bp., 1998.; Ormos Mária: '90'. Kosáry Domokos. Magyar Tudomány, 2003.; Balázs Bálint - Bartal Csaba: Panasznapra nincs szükség! Interjú a kilencven éves Kosáry Domokossal. Beszélő, 2003.; Vizi E. Szilveszter: Elhunyt Kosáry Domokos (1913-2007). Magyar Tudomány, 2007.; Ormos Mária: Kosáry Domokos. Történelmi Szemle, 2008.; Glatz Ferenc: Kosáry Domokos (1913-2007). Századok, 2008.; Walleshausen Gyula: Kosáry Domokos, a tudományszervező könyvtárigazgató. Gödöllő, 2009.
