Kiskunfélegyházi polgárcsaládban született 1913. december 7-én. Ötéves volt, amikor apja elhagyta őket, anyja öngyilkos lett, a gyermekeket rokonok nevelték fel. Piroskát 1931-ben felvették a budapesti Iparművészeti Főiskolára, a következő évben átiratkozott a Képzőművészeti Főiskolára, de egy szemeszter után a baloldali diákmozgalmakban való részvétele miatt kizárták. 1933-tól Rázsó Klára, Szőnyi István és Vaszary János szabadiskolájában képezte magát, 1934-ben csatlakozott a Szocialista Képzőművészek Csoportjához, majd ennek 1939-ben megalakult jogutódjához, a Szocialista Képzőművészek Társaságához.
1937-ben Bálint Endre hívására ment Szentendrére, ahol a Korniss Dezső és Vajda Lajos körül csoportosuló fiatalok köréhez tartozott. Ettől kezdődően
haláláig kötődött a szentendrei művészélethez, ott alkotott nyaranta, ott alakult ki művészi szemlélete Korniss és Vajda mellett Barcsay Jenő, Czóbel Béla és Ámos Imre hatására.
Első házassága Seiden Gusztáv fotóművésszel rövid ideig tartott. Válása után egymásba szerettek Vas István költővel, de a zsidótörvények miatt csak a második világháború után házasodhattak össze. 1944-ben a Komárom megyei Bajóton bujkált, a nyilas terror idején visszajött Pestre, ahol Aczél György, a későbbi kultúrpolitikus és Barta Éva keramikus rejtegette.
Szántó Piroska 1935-től vett részt rendszeresen kiállításokon, csoportos tárlatokon. Első munkái szociális tematikával párosult konstruktivista-realista alkotások voltak Derkovits képszerkesztési elveit alkalmazva (Sztaravoda, Kofahajó, Pismány). A negyvenes évek elején Vajda Lajos szürrealizmusának hatására talált rá képi gondolkozásának egyik ciklikusan visszatérő arculatára, az antropomorfizált növény- és állatábrázolásra (Fa, Venyige, A hold árnyéka). Művészetének egyik alapvető jellemzője a természethez fűződő bensőséges kapcsolata, erről tanúskodik Cantata Profana című, 1969–71-ben készült nagyméretű gobelinje is.
Az ötvenes évek első felében nem engedték kiállítani, ekkor többnyire irodalmi illusztrációk adtak számára megélhetési lehetőséget: Villon, Boccaccio, Shakespeare, Kipling, Krúdy és Radnóti műveihez készített rajzokat.
1956 eseményeit drámai riportrajzokban örökítette meg.
Az ötvenes évek második felétől a francia lírai absztrakcióval rokonságot mutató új stiláris vonások jelentek meg művein, ahol a sziporkázó színek testes, fekete vonalak konstrukcióiba kényszerülnek (Holdas kert, Mese, Atalanta). Első átütő festői sikerét 1957-es önálló tárlata hozta meg.
A hatvanas-hetvenes évektől erősödött fel művészetében a különböző témák sorozatokban való feldolgozása. A népi kultúra és a tradicionális erkölcsi értékek pusztulása ihlette az Útszéli pléh Krisztus sorozatot. A háborús emlékekben gyökerezik a bajóti asszonyokról készített, monumentális, a pasztell technika által líraivá szelídített figuráinak sora. Ugyancsak a hetvenes években indult a Szerelmesek című sorozata: ennek korai darabjain indázó vonalakkal rajzolt, arany, ezüst, fekete és fehér színekkel festett, csurgatással készült, ölelkező figurákat ábrázol a szecesszióra emlékeztetően. A sorozat második csoportjának darabjai az alkotói pálya utolsó évtizedében keletkeztek, és ezeken a művész színekben gazdagabban, az úgynevezett tupfolással (ronggyal felhordott festékkel) készült képeken pedig matériában is érzékibben jeleníti meg egymásnak feszülő párjait.
Szántó Piroska képzőművészi tevékenységének fontos és érdekes kiegészítői irodalmi értékű önéletrajzi könyvei, például a Bálám szamara, a Forradalmi szvit és az Akt, amelyekben életének fordulópontjairól vall, és kortársainak állít emléket.
Munkásságát 1958-ban és 1971-ben Munkácsy Mihály-díjjal, 1983-ban Kossuth-díjjal, 1992-ben Pro Urbe Budapest díjjal, 1993-ban Füst Milán-jutalommal, 1994-ben a Magyar Köztársasági Érdemrend középkeresztjével, 1998-ban Déry Tibor-díjjal ismerték el, 1973-ban lett érdemes, 1985-ben kiváló művész. Műveiből több alkalommal rendeztek gyűjteményes kiállítást – többek között a Műcsarnokban 1970-ben és 1977-ben, a Szombathelyi Képtárban pedig 1987-ben láthatta életműtárlatát a közönség.
Szántó Piroska életének 85. évében, 1998. augusztus 2-án halt meg Budapesten.
1988-ban életművének legjavát a Szombathelyi Képtárnak ajándékozta, majd 1991-ben, Vas István halála után a képgyűjtemény mellé budai lakásukat is felajánlotta Vas megyének, azzal a feltétellel, hogy a Várkert rakparton lévő otthonukat – a festőnő halála után – lakásmúzeumként működtetik tovább. Így is történt, és 1999-ben megnyílt a Szántó Piroska Emlékmúzeum, a megnyitón Göncz Árpád köztársasági elnök mondott avatóbeszédet. 2012-ben azonban, finanszírozási gondok miatt, „ideiglenesen” bezárt a múzeum, megmentésére, egyelőre eredménytelenül, több civil kezdeményezés is indult.
Fotó: Szántó Piroska festőművész Papnövelde (Eötvös Loránd) utca 10. szám alatti az otthonában 1961-ben. Fotó: Hunyady József / Fortepan