1873. december 23-án született Budapesten, kőfaragó családból. Egyéves volt, amikor elvesztette anyját, gyermekkorát anyai nagyszüleinél Nyergesújfalun töltötte. Az Iparművészeti Iskolában Feichtinger József növendéke volt, tanulmányait Hollósy Simonnál folytatta Münchenben, majd 1893-tól a párizsi Julian Akadémiára járt. Hazatérése után, 1896-tól még három évig látogatta a Benczúr Mesteriskolát, amelynek szellemisége távol állt ugyan tőle, de az akadémikus tudást elsajátította.
Eleinte Courbet, Millet és Meunier hatása alatt a szocialista eszméket tükröző realista és naturalista stílusú képeket festett erőteljes, egyéni felfogásban (Agitátor, 1897; Hajóvontatók, 1897; Munkából, 1901). Majd az impresszionizmus hatására napfénytől áttüzesített plein air képeket alkotott (Diószedők, 1900; Lányok a tornácon, 1902); e korszakának kiemelkedő darabja Szilvaszedők című műve (1901).
Ezután szakított a kolorizmussal, gondolatait mind egyszerűbb és nagyvonalúbb formában valósította meg. Alakjait félhomályba rejtette (Krisztus és az emmauszi ifjak, 1903), majd újra a napsugár színes játékának adta át magát, ekkor már felhasználva a posztimpresszionizmus tanulságait is (Kertben, 1906).
A századelőn kezdett kísérletezése eleven és új szellemű alkotásokat eredményezett. Arc- és tájképeit, monumentális kompozícióit, épületdekorációit rendre bemutatta a MIÉNK (Magyar Impresszionisták és Naturalisták Köre) kiállításain. 1907-től az első magyar avantgárd művészcsoport, a Nyolcak alapító vezetőjeként az új festői törekvések élharcosa, a radikális értelmiség jellegzetes képviselője volt. 1912-ben Nyergesújfalun épített műtermes villájában vendég volt Ady Endre, Derkovits Gyula, Vaszary János, Szőnyi István. A nyolc művész képei – amelyek a szecesszió, Cézanne művészete, a Vadak, a kubisták és az expresszionisták stílusjegyeit viselték magukon – heves ellenállásba ütköztek a hivatalos művészet, kritika és a közönség részéről is.
Kernstok életműve egyik csúcspontjának tekinthető a Lovas kompozíció, háttérben az esztergomi bazilikával, a budapesti Schiffer-villa üvegfestményei (1911), a debreceni vármegyeháza üvegablakai a hét honfoglaló vezér alakjával (1912), valamint a budapesti Dugonics utcai (ma: Vas utcai) fiúiskola tornatermét díszítő Ősvadászok című falfestmény (1912). Az 1910-es években vált jelentőssé grafikai munkássága: fiúaktokat, lovon ülő férfiakat, rohanó és ágaskodó lovakat, fiatal női aktokat készített. Fő témája a ruhátlan emberi alak lett, amelynek belső kifejező erejét az erősen hangsúlyos kontúrok révén jelenítette meg. Az első világháború alatt festett bensőséges hangulatú tájképei, mozaikjai fokozott természetközelségről tanúskodnak.
1918-ban részt vett az őszirózsás forradalomban, a kultuszminisztériumban a művészeti ügyek kormánybiztosává nevezték ki, a Tanácsköztársaság idején a nyergesújfalui képzőművészeti szabadiskola vezetését bízták rá. A forradalmi események hangulatában festette a Zivatar című képét, amely kiegyensúlyozott kompozíciója, a fiútestek klasszikus szépsége és a zivatar jelenségének pompás érzékeltetése folytán egyik legszebb műve. A Tanácsköztársaság bukása után emigrálnia kellett, 1926-ig főként Berlinben élt. A bukott forradalomra való utalással alkotta meg Utolsó vacsora című képét (1920-25), a magyar expresszionista festészet egyik remekét.
Hazatérése után gyakori vendég volt a Szolnoki Művésztelepen, elnöke a Képzőművészek Új Társasága (KÚT) művésztanácsának. Művészetében a zaklatottságot, szertelenséget a fanyar egyszerűség váltotta fel (Ádám, 1927; Éva, 1927; Lovasok, 1932). Élete utolsó szakaszában a klasszicizálás felé hajlott. Ekkori munkássága az etruszk, görög és reneszánsz festészet hatását tükrözi (Szép Heléna elrablása, 1933; Sírbatétel 1934; Ádám és Éva, 1935).
Kernstok Károly 1940. június 10-én hunyt el Budapesten. 2001-ben Párizsban a MAGYart – Magyar fények kiállításon is szerepeltek képei. Nyergesújfaluban utca és általános iskola, Budapest XII. kerületében tér viseli nevét, szobra a nyergesújfalui iskola előcsarnokában látható.
Nyitókép: Utolsó vacsora (részlet)
