A Nápoly melletti Aversa kisvárosban jött a világra egy kőműves és egy mosónő gyermekeként. Születése után néhány évvel családja Nápolyba költözött, de apja hamarosan meghalt. A félárva Domenico a minoriták szegények számára fenntartott iskolájába járt, ahol a kolostor orgonistája hamar felfigyelt tehetségére, és zeneórákat adott számára.
Pártfogója ajánlására 11 évesen az egyház által alapított konzervatórium növendéke lett: több hangszeren (hegedű, orgona) kezdett játszani, énekórákat vett kora híres kasztrált énekesétől, Giuseppe Aprilétől, és összhangzattant tanult. Már ekkor több egyházi művet szerzett, a komponálást a kor jelentős mestereitől, köztük Niccolò Piccinnitől sajátította el.
Első vígoperáját 23 éves korában írta, s a nápolyi közönség kedvezően fogadta Le Stravaganze del Conte (A gróf szeszélyei) című alkotását. Cimarosa még ebben az évben megnősült, egy gazdag zenei impresszárió lányát vette el. Családi életéről nem sokat tudni: háromszor nősült, háromszor jutott özvegységre, és három gyermeke született.
A következő évtizedben felváltva élt Nápolyban és Rómában, folyamatosan alkotott, ekkor született első igazi sikere, az Olasz nő Londonban. (Pápai utasításra akkor nők nem szerepelhettek színpadon, így ezekben a darabokban a női szerepeket kasztráltak énekelték.) A közönség ünnepelte, sikereivel azonban féltékennyé tette pályatársait – főként a korban igen kedvelt Giovanni Paisiello igyekezett megnehezíteni életét.
1779-ben kinevezték a nápolyi királyi kápolna létszám fölötti (fizetés nélküli) orgonistájának, néhány évvel később a velencei konzervatórium szerződtette, lányhallgatóinak komponálta egyik legkedveltebb oratóriumát Absalom címmel. Egyik operáját a nagy német költő, Goethe is lelkesedéssel fogadta, amikor 1787-ben jelen volt a római operaház egyik előadásán (a L’impresario in angustie című operáját maga is lefordította). Közben rövid ideig Firenzében élt, ahol elsősorban egyházi műveket komponált.
Cimarosa népszerűsége nem korlátozódott Olaszországra, 1787-ben II. Katalin orosz cárnő udvari zeneszerzője lett (Paisiello utódaként), a Szentpétervárott töltött négy év alatt több tucat zeneművet komponált. Egészsége azonban nem bírta a hideg északi éghajlatot, ezért szerződése leteltével elbocsátást nyert.
A népszerű komponistát I. Lipót császár Bécsbe csábította Antonio Salieri helyére udvari karmesterének, gazdag fizetéssel. Itt mutatták be 1792-ben legismertebb és legsikeresebb művét, A titkos házasság című kétfelvonásos opera buffát. A Mozart Figaro házasságának ellenpárjaként emlegetett darab annyira tetszett a császárnak, hogy a társulatot meghívta vacsorára, ahol kívánságára a darabot még egyszer elő kellett adni. Cimarosa ugyancsak Bécsben írta az Asszonyi furfangok című operáját és A Horatiusok és Curiatiusok című tragikus mesterművét.
A császár halála után elvesztette állását, 1793-ban hazatért Nápolyba, ahol állandó havi fizetéssel lett a királyi kápolna első orgonistája. A francia forradalom eszméivel rokonszenvező Cimarosa 1799-ben részt vett a nápolyi felkelésben, emiatt halálra ítélték, de a király kegyelemből csak száműzte. A megtört komponista Oroszországba indult, de csak Velencéig jutott, ahol hozzákezdett utolsó operája, az Artemisia megírásához, és misét komponált VII. Pius pápa tiszteletére.
Nem sokkal később, 51 évesen, 1801. január 11-én meghalt. Egyes feltételezések szerint rákbetegség végzett vele, más feltételezések szerint azonban megmérgezték – jóllehet ezt a halottkémi vizsgálatot végző pápai orvos becsületszavával cáfolta.
Az olasz opera buffa nagy mestere igen termékeny zeneszerző volt, hangszeres és egyházi zenét, több mint nyolcvan operát, oratóriumokat, több misét, rekviemet, kantátákat és 32 zongoraszonátát jegyzett. Vígoperáin Mozart, opera seriáin pedig Gluck hatása hagyott nyomot.
Életműve Paisiello és Piccinni szellemi örökségére épült, de a nápolyi iskola korábbi vívmányait drámai értékével felülmúlta. Zenéje gyakran előlegezte meg Donizetti és Rossini világát. Operáit az 1780–1790-es években sokat játszották a pozsonyi és a pesti operaszínpadokon is; a legintenzívebb Cimarosa-kultusz Eszterházán volt, ahol 1783 és 1790 között Joseph Haydn 12 operáját adta elő.
