Emanuele Conegliano néven született 1749. március 10-én a Velencei Köztársaságban. Még kisfiú volt, amikor zsidó családja áttért a keresztény vallásra, ő maga a keresztelést végző püspök, Lorenzo Da Ponte nevét vette fel. Neveltetéséről a főpap gondoskodott, szemináriumba járt és 1773-ban pappá szentelték. Velencében oktatott irodalmat, retorikát és nyelveket, miközben olaszul és latinul verselt. Botrányos magánélete (számos szeretője volt, és törvénytelen gyermeke is született) és Rousseau tanaival szimpatizáló nézetei miatt 1779-ben tizenöt évre kitiltották Velencéből.
Casanova-szerű kalandorként vándorolt Itáliában és Németországban, s a drezdai operánál kezdett librettók fordításába, majd írásába. Egy honfitársa ajánlotta be Bécsben a szintén olasz Antonio Salierihez, a kor ünnepelt zeneszerzőjéhez, akinek révén udvari librettista lett a bécsi olasz operaházban. Gyorsan kiderült, hogy nemcsak a verseléshez, de a cselekmény bonyolításához és a karakterek ábrázolásához is különös tehetsége van, így hamar keresett librettista lett. Salieri mellett annak riválisa, Mozart is szívesen dolgozott vele.
Élete során Da Ponte 11 zeneszerző 28 operaszövegkönyvét jegyezte, ezek közül a legismertebb Mozart három nagyoperája: a Figaro házassága, a Don Giovanni és a Cosí fan tutte. A három zenemű ma is az operaszínpadok repertoárján szerepel, néhány éve igazi különlegességnek számított A Giacomo-variációk című darab, amelynek zenei elemeit a trilógia áriáiból állította össze Martin Haselböck karmester, és a főszereplő Casanovát John Malkovich játszotta.

Mozart és Da Ponte első közös munkája a Figaro házassága volt, amelynek bemutatóját a librettista járta ki az uralkodónál. A szövegkönyv jelentősen finomított a francia Beaumarchais-nak az arisztokráciát élesen kritizáló, Bécsben betiltott darabján, így Da Ponténak sikerült meggyőznie II. Józsefet, hogy az nem sérti az udvar érzékenységét. Az 1786-os ősbemutató a császárvárosban hűvös fogadtatásban részesült, de Prágában már óriási sikert aratott a darab, ezért az ottani olasz opera igazgatója új művet rendelt Mozarttól.
Da Ponte a nőcsábász Don Juan sokak által és sokszor feldolgozott kalandjait javasolta Mozartnak, a librettóba (amely a komédia és tragédia szintézise) a témát szabadon kezelve saját kedvenc borát és sajtját is beleszőtte. Mozart szokásához híven késésben volt a komponálással, a nyitánnyal csak a premier reggelén készült el, akkor is csak azért, mert - a legenda szerint - éjszakára bezárták a szobájába, ahonnan laponként csúsztatta ki a partitúrát. A Don Giovanni 1787. októberi prágai bemutatója Mozart legnagyobb sikerének bizonyult, a bécsi premieren viszont csak fanyalgott a közönség. Az egyedüli kivétel II. József volt, aki így vigasztalta a zeneszerzőt: műve szebb, mint a Figaro, de nem a bécsi közönség fogának való, mire Mozart azt válaszolta: hagyjunk időt nekik, hogy megrághassák.
A Cosí fan tutte II. József megrendelésére készült. A komponistának kedvére való volt a kicsit sablonos, játékos, a komédia elemeiben bővelkedő szövegkönyv, amely egy megtörtént esemény alapján íródott. Az 1790-ben nagy sikerrel bemutatott vígoperát a 19. században - attól függően, hogy mit akartak kiolvasni belőle - többször átírták, még az is előfordult, hogy teljesen más történetet társítottak a muzsikához, és sok idő telt el, mire ismét az eredeti változatban adták elő.
Da Ponte II. József halála után kegyvesztetté vált a császári udvarban, ezért távozott Bécsből. Rövid ideig Triesztben élt, megismerkedett egy angol nővel, akit feleségül vett és Londonba költözött. Itt népszerűtlen zeneszerzőkkel dolgozott, könyvkereskedéssel is próbálkozott, de csak adósságai szaporodtak. 1805-ben, 56 évesen a csőd elől feleségével New Yorkba menekült, s amikor partra szállt, egy hegedű volt minden vagyona.
Az Újvilágban zöldségboltja volt, majd visszatért a fordításhoz, angol műveket ültetett át olaszra és ő lett a Columbia Egyetem első olasz nyelvtanára. 1826-ban nem kis része volt a Don Giovanni New York-i színpadra állításában, s megkapta az amerikai állampolgárságot is. Aggastyánként, 84 évesen operaházat alapított, de mivel az üzlethez nem értett, két évad után a társulat feloszlatására és az épület eladására kényszerült. Nevét így is beírta az amerikai zenetörténetbe: ez volt az első amerikai színház, amelyet kifejezetten operák előadására építettek, s ezt tekintik a híres Metropolitan Opera elődjének.
Lorenzo Da Ponte 89 évesen, 1838. augusztus 17-én halt meg New Yorkban.