Fidel Castro belső ellenzékének leszámolása után egy hagyományosan az európaiak érdekszférájába tartozó térséget, az afrikai kontinenst szemelte ki magának. Miután létrehozott egy keményvonalas 'afro-ázsiai' blokkot (Vietnám, Észak-Korea, Ghána, Guinea), úgy döntött, hogy iparügyi minisztere, a kereskedelmi szerződések tucatját tető alá hozó ? s ezzel az amerikai támogatástól már korábban eleső kubai gazdaságot fellendítő ? Ernesto Che Guevarát bízza meg az afrikai ügyek irányításával. Castrót ebbéli döntésében az is motiválta, hogy sikertelenül végződött a dél-amerikai kontinensen ? így Dominikában, Panamában és Venezuelában ? tervezett forradalom exportja, figyelme így a gyarmati igát lerázó afrikai országok felé fordult.
A sokáig csak diplomáciai fronton támadó Havanna a kubai rakétakrízis után sokkal agresszívebben kívánt fellépni érdekei érvényesítéséhez, s egyszersmind meg akarta mutatni: népe nem alárendelt többé, legalábbis abban az értelemben, ahogyan azt Hruscsov 1962 októberének forró napjaiban gondolta. Che Guevara 1965-ben döntött úgy, hogy az általa tökéletesre csiszolt gerillaharcmodort a kongói krízisben is megpróbálja kamatoztatni. Nasszer egyiptomi elnök előre figyelmeztette Che-t, hogy a kongói kaland kudarcra van ítélve, az argentint mégis ? jóllehet a vártnál kisebb mértékű ? támogatásban részesítette. A felebaráti intelem ellenére Che Guevara Ramón Benítez álnéven a háborús övezetbe utazott, ahol a marxista Simba mozgalmat vette pártfogása alá. Munkáját nagyban segítette, hogy a Castro-testvérekkel együtt kontinens szerte kémállásokat épített ki, majd részt vett a különböző gerillacsapatok kiképzésében. Che ? parancsnokhelyettese, Victor Dreke oldalán ? tizenkét fős kubai expedíciós csapatával 1965. április 24-én érkezett meg Kongóba, akiket hamarosan közel kétszáz kubai társuk követett ? a kontingens összességében nagyobb erőt képviselt, mint a bolíviai forradalom idején felvonultatott erők.
A nyelvi nehézségeket leküzdendő ? bár a forradalmárra idővel ragadt némi a szuahéliból ? Che egy tolmácsot is vitt, aki később csodálattal vegyes tisztelettel beszélt az argentinról, amiért a marxista vezető ugyanúgy kezelte a helyieket, mint a fehéreket. Che Guevara azonban hamarosan kiábrándult a kongói gerillákból, s különösen a Laurent-Désiré Kabila csapatainál tapasztalható káosz és fegyelmezetlenség verte ki nála a biztosítékot. Che helyzetét tovább nehezítette, hogy a kubai emigránsokkal és a CIA-val kapcsolatban álló dél-afrikai erők (a Nagy-Britannia zsoldjában álló 'Mike' Hoare vezetésével) a Kongói Nemzeti Hadsereget folyamatosan tájékoztatták a forradalmár és harcostársai holléte felől, az amerikai nemzetbiztonsági hivatal pedig lényegében minden, a forradalmár és szövetségesei közötti párbeszédről tudomást szerzett.
Castro szemében a forradalom szempontjából a Tanzánia-Algéria-Kongó háromszög közül az utóbbi volt a legfontosabb, nem utolsósorban azért, mivel Katanga tartománya hatalmas urániumkészlettel rendelkezett. A 'jefe maximo' a rhodesiai és a dél-afrikai fehér kormányokat akarta megbuktatni, s nem titkolt célja volt, hogy az afrikai dzsungelbe csalja be az Egyesült Államokat ? végül mindkét célja balul sült el. Che Guevara Kongói naplójában a kudarcért a helyieket vádolta, mondván, a kongói felkelők inkompetensek és harci vágyuk sem megfelelő mértékű; bár az már az ő sara volt, hogy nem sikerült egyesítenie a rhodesiai antikolonista erőket. Azonban az országban maradt harcosok később a portugál uralom ellen küzdő angolai rebelliseknek nyújtottak segítséget, amely a kis hidegháború (1980-88) leghosszabb afrikai konfliktusa, az angolai polgárháború magvait vetette el. A forradalmár így foglalta össze a számára katasztrofálisan végződő kongói kalandot: 'Az emberi tényezőn buktunk el. Nem volt harci kedv, a vezetők pedig korruptak, nem lehet mit csinálni.' Che ezt követően Dar es Salaamba, majd Prágába utazott, ahol összegyűjtötte memoárjait és erőt gyűjtött legújabb, a később végzetesnek bizonyuló bolíviai expedíciójához.
