Görög katolikus papi családból származott, kezdetben ő maga is papnak készült. 1881-től az ungvári görög katolikus püspöki szemináriumban tanult, de miután felismerték kiváló képességeit 1882-86 között a budapesti központi papnevelő intézetben folytatta tanulmányait. A magyar fővárosban a teológia mellett bölcsészettudományi kart is látogatta, ahol történelmi és szláv filológiai előadásokat hallgatott. 1888-89-ben a Magyar Nemzeti Múzeum gyakornoka. Az Országos Széchényi Könyvtárban rendezte a szláv nyelvű kéziratokat. 1889-91-ben állami ösztöndíjjal a bécsi Institut für Geschichtsforschungban diplomatikát és paleográfiát, a bécsi egyetemen szlavisztikát tanult. 1891-ben a budapesti egyetemen bölcsészdoktori oklevelet szerzett. Thallóczy Lajos vette pártfogásába, neki köszönhette, hogy 1891-92 között a közös Pénzügyminisztérium levéltárában, 1892-től a császári és királyi hitbizományi könyvtárban dolgozhatott. 1895-96-ban mint a Római Magyar Történeti Intézet tagja könyvtári és levéltári kutatásokat, 1896-tól Bécsben szlavisztikai tanulmányokat folytatott. 1905-től a budapesti egyetemen 'magyar és szláv érintkezések története' című tárgykörből habilitált. 1906-14-ben a pozsonyi jogakadémián a magyar művelődéstörténet tanára. 1914-től ugyanott a magyar történelem nyilvános rendkívüli tanára, 1918-19-ben a bölcsészettudományi kar dékánja volt. 1923-34-ben a pécsi egyetemen az egyetemes történelem nyilvános rendkívüli tanáraként oktatott, 1926 és 1927 között az intézmény dékánja, majd 1932-33-ban rektora volt. 1934-es nyugdíjazása után Budapesten élt.
Tudományos munkásságának fő színtereit a magyar történelem délszláv és orosz vonatkozásai, illetve a ruténok (ruszinok) története jelentette, elsőként foglalkozott az egyik magyarországi nem magyar nép, a kárpátaljai ukránok középkori történetének problémájával. Az egyetemen elkészült dolgozatának ? Egyházunk küzdelmei a bogumilokkal ? köszönhetően felfigyeltek rá. Rendkívül sokat köszönhetett Thallóczy Lajosnak, aki azon kívül, hogy állást szerzett neki, gyakran vitte magával hazai és külföldi levéltári kutatóútjaira, és számos komoly feladatot bízott rá. Nagy munkája a ruténség történetének szintézise ugyan nem készült el, - csak egy kisebb terjedelmű munkája jelent meg 1923-ban -, de neki köszönhető a munkácsi görög katolikus püspökség monumentális története és oklevéltára, amely voltaképpen magában foglalja a ruszinok egész egyházi történetét. A Magyar Tudományos Akadémia kérésére ő is közreműködött a honfoglalásra vonatkozó szláv források összegyűjtésében, kivonatolta és fordította az orosz évkönyvek magyarokkal foglalkozó részeit. Pécsi egyetemi tanárkodása idején a város múltját tárta fel, alapvető kutatásokat végzett, eredményeit különböző tanulmányokban tette közzé. Módszertanára a sokoldalúság volt a jellemző, teológiai képzettsége lehetővé tette, hogy a források mögé lásson, előszeretettel támaszkodott a gazdasági megközelítésekre.
A görög katolikus egyház is világosan látta nagy formátumát. Történetírói munkásságában egyháza múltját kutatta, de előszeretettel foglalkozott a magyar anyanyelvű görög katolikussággal. Kitért Szent István és a keleti egyház kapcsolatára, elemezte a keleti egyház jelenlétét az Árpád-kori Magyarországon. Górcső alá vette a hazai és a nemzetközi forrásokat, a kútfőket kritika alá vette. Leszámolt azzal a nézettel, mely szerint a Bocskai által letelepített hajdúk délszlávok lettek volna. Több műve ? például a magyarországi cirill-betűs nyomtatás történetét feldolgozó ? kéziratban maradt. Hatalmas kéziratos gyűjteményét a Magyar Tudományos Akadémia Kézirattára őrzi.
A Magyar Tudományos Akadémia 1910. április 28-án levelező, 1933. május 19-én rendes tagjává választotta. A tokaji görög kereskedő-társulat kiváltságának az ügye 1725-1772. című székfoglalója 1911. június 12-én, Ami a karlócai békekötésből kimaradt és következményei című 1935. május 20-án hangzott el. A Magyar Könyvtárosok és Levéltárosok Egyesülete tiszteletbeli tagjává emelte. 1941 és 1944 között a Kárpátaljai Tudományos Társulat elnöke volt. A Hodinka Antal Intézet 2001-ben alakult az MTA határon túli magyar nyelvészeti kutatóhely-hálózat ukrajnai intézeteként.
Fő művei: Egyházunk küzdelmei a bosnyák bogumil eretnekekkel. Bp., 1886.; A szerb történet forrásai és első kora. Bp., 1891.; Tanulmányok a bosnyák-dijakovári püspökség történetéből. Bp., 1898.; A horvát véghelyek oklevéltára 1490-1527. Szerkesztőtárs: Thallóczy Lajos. Bp., 1903.; A munkácsi görög-katholikus püspökség története. Bp., 1909.; A munkácsi görög szertartású püspökség okmánytára. Szerk., bev. Ungvár, 1911.; A tokaji görög kereskedő-társulat kiváltságának az ügye 1725-1772. Bp., 1912.; Az orosz évkönyvek magyar vonatkozásai. Bp., 1916.; A római levéltárak és könyvtárak ismertetése. Összeáll. I-II. Bp., 1917.; A kárpátaljai ruthének lakóhelye, gazdaságuk és múltjuk. Bp., 1923.; Muszka könyvárusok hazánkban. Emlékkönyv dr. gróf Klebelsberg Kuno negyedszázados kulturpolitikai működésének emlékére születésének ötvenedik évfordulóján. Szerk.: Lukinich Imre. Bp., 1925.; Négy egykorú jelentés az 1704-i rác dúlásról. Pécs, 1933.; Ami a karlócai békekötésből kimaradt és következményei. Hadtörténelmi Közlemények, 1935.; Adalékok Pécs város történetéhez 1686-tól 1701-ig. Pécs, 1942.; Ruszin-magyar igetár. Kiad. Udvari István. Nyíregyháza, 1992.; Hodinka Antal válogatott kéziratai. Szerk., vál., bev. Udvari István. Nyíregyháza, 1992.; Piszni nasih szpivanok. Bp.-Ungvár, 1993.; Cseh források. Kiad. Heé Veronika. Nyíregyháza, 1994.
Róla szóló irodalom: Szabó Pál: Hodinka Antal. Pécs, 1934.; Holub József: Hodinka Antal. Századok, 1945-1946.; Perényi József: Emlékezés Hodinka Antalra. Századok, 1965.; Sziklay László: Hodinka Antal, a modern magyar szlavisztika egyik úttörője. Filológiai Közlemények, 1978.; Hodinka Antal emlékkönyv. Tanulmányok Hodinka Antal tiszteletére. Szerk.: Udvari István. Nyíregyháza, 1993.; Földvári Sándor: Hodinka Antal életművének feldolgozása. Debreceni Szemle, 1995.; Font Márta: Hodinka Antal. Baranya, 1997.; Font Márta: Memoria professorum Quinqueecclesiensium. Szerk.: Czibók Balázs, Jankovits László, Nagy Ferencné. Pécs, 2000.; Font Márta: Hodinka Antal. Pécs-Baranyai arcképcsarnok. Szerk.: Ódor Imre. Pécs, 2003. (CD-ROM); Hodinka Antal emlékünnepség. Ruszin Világ, 2009.
