Apja II. Rákóczi György erdélyi fejedelem udvari lelkésze volt. Szülei korai halála után rokonoknál nevelkedett, előbb Marosvásárhelyen, majd a nagyenyedi Bethlen-kollégiumban tanult. Szorgalma, a tudományok iránti élénk érdeklődése miatt külhoni egyetemekre küldték. 1672-től Lipcsében folytatott orvosi tanulmányokat, hosszabb időt töltött az Odera menti Frankfurtban, majd Heidelbergben lett bölcsészdoktor. 1674-ben Bázelben orvosi oklevelet szerzett, és megkapta a „bázeli orvosi kar ülnöke” kitüntető címet is.
Hazatérése után, 1675-től Debrecenben töltött rövid időt, majd Bihar vármegyében folytatott orvosi gyakorlatot, s 1677-ben Bornemisza Anna fejedelemasszony, majd annak halála után I. Apafi Mihály fejedelem udvari orvosa lett. 1678-ban felajánlották neki a nagyenyedi Bethlen-kollégiumban a görög nyelv, a bölcselet és a természettan tanszékét. Ünnepélyes beiktatására 1680 januárjában került sor, ezt követően haláláig a kollégium tanára, később rektora volt. A kollégiumban ő vezette be az orvosi alapismeretek tanítását, számos tehetséges diákjának szerzett ösztöndíjat külföldi egyetemekre, élete végén kapcsolatai révén számottevő összeget gyűjtött össze a Rákóczi-szabadságharcban elpusztult kollégium újjáépítésére.
1680-ban indította útjára könyvsorozatát, amelyben a világi ember békéjéhez, testi-lelki életének harmóniájához adott útmutatást. E könyvek sorát a részben francia nyelvből fordított Pax animae (A' lélek békességeiről és az elme gyönyörűségeiről való Tracta) című munkájával nyitotta, ezt követte máig legismertebb műve, a Pax corporis (Az emberi testnek belső nyavalyáinak okairól, fészkeiről s' azoknak orvoslásának módgyáról való Tracta). Az első magyar nyelvű nyomtatott orvosi könyvben a korabeli orvostudomány eredményeit saját orvosi tapasztalataival és a népi orvoslással, a népi gyógymódokkal ötvözte, és nem titkoltan a nép felvilágosításának szándéka lebegett a szeme előtt.
Az 1685-ben özvegységre jutott tudós a következő évben másodszor is megházasodott, fiai közül ketten az orvosi pályát választották.
Történeti tárgyú munkái közül kiemelkedik a Rudus redivivum (Romlott fal építése) című könyve, amelyben a magyar protestantizmus történetét vázolta. 1694-es Ars heraldica című munkája nyomán őt tekinthetjük az első magyar címertan szerzőjének is. Műveinek többsége a világhírű tipográfus és könyvkiadó, Tótfalusi Kis Miklós nyomdájából került ki, Pápai Páriz az ő halálára írt Életnek könyve című munkáját az első magyar nyomdatörténeti munkának tartják.
A legnagyobb hírnevet latin–magyar szótára, a Szenczi Molnár Albert hasonló munkájának kibővítésével 1708-ra elkészült Dictionarium Hungarico–Latinum szerezte számára. A szótár, amelyen 15 évig dolgozott, másfél évszázadon át forgott közkézen az oktatásban, munkájának értékét emeli, hogy ekkor már szinte teljesen megvakult, a művet feleségének mondta tollba. A szótár 1767-es, Bod Péter által átdolgozott kiadása a legjelentősebb, az ehhez csatolt függelék a magyar királyok pénzei, a héber, görög, római pénzek értéktáblázatát, a római paleográfiai források rövidítéseinek feloldását, a számjegyek különféle jeleit, a súlymértékek jeleit, a latin rövidítések feloldását és a római kalendárium táblázatát is tartalmazza.
A Rákóczi-szabadságharc viharai Nagyenyedet sem kímélték, a császáriak 1704-ben, majd 1707-ben is feldúlták a várost és a kollégiumot. A második alkalom után Pápai Páriz is menekülni kényszerült, előbb Szatmáron, majd Nagykárolyban állapodott meg. A bujdosás idején olyan nyomorba jutott, hogy II. Rákóczi Ferenc 1709 februárjában 600 forint segélyt utaltatott ki neki. A tudós Nagyenyedre visszatérése után nem sokkal, 1716. szeptember 10-én halt meg, sírja az ottani református temetőben található.
