A kaliforniai Culver Cityben látta meg a napvilágot a Barrymore színészdinasztia sarjaként. Ősei a brit színpadok ünnepelt sztárjai, apai nagyszülei, John Barrymore és Dolores Costello kiváló karakterszínészek voltak. Anyai nagyszülei Magyarországról vándoroltak ki, és a jobb élet reményében az 1950-es évek elején New Yorkban telepedtek le. De olyan híres keresztszülőkkel is büszkélkedhet, mint Steven Spielberg, Sophia Loren és Lee Strasberg özvegye, Anna Strasberg.
Kisgyerek volt, amikor az alkoholproblémákkal küzdő John Drew Barrymore otthagyta a családot, anyja, Jaid Barrymore (Ildikó Jaid Makó) pincérként dolgozott, hogy kiegészítse színészettel szerzett keresetét.
Ezt követően az 1982-es E.T., a földönkívüli című Spielberg által rendezett filmben játszotta az áttörést hozó szerepét. Ezért az alakításáért elnyerte a legjobb fiatal mellékszereplőnek járó kitüntetést (Young Artist Award), jelölték a Brit Filmakadémia (BAFTA) legígéretesebb tehetségnek járó díjára, és Hollywood egyik legismertebb gyerekszínészévé vált. 1984-ben feltűnt Stephen King Tűzgyújtó című regényének filmadaptációjában és a Kibékíthetetlen ellentétek drámában, amelyért megkapta első Golden Globe-jelölését.
Az állandó szereplések és forgatások, anyja felelőtlen viselkedése miatt azonban igen zaklatott gyerekkora volt, ami későbbi életére is kihatott. A Little Girl Lost (1990) című önéletrajzi könyvében vallott arról, hogy kilencévesen ivott először, majd tizenkét évesen kezdett kokaint fogyasztani. Kezelőintézetbe került tizenhárom éves korában, ahol tizennyolc hónapot töltött, majd 2014-ben újra rehabra ment, egy évvel később hagyhatta el az intézményt.
Tavaly az amerikai Hulu kínálatában jelent meg egy dokumentumfilm, a Child Star, amely több, gyerekként ismertté vált sztár történetét dolgozza fel, így többek között Drew Barrymore is nyilatkozik a fiatalon megtapasztalt hírnév árnyoldalairól.
Az 1990-es évek elején sorra osztották rá a problémás fiatal lányok szerepeit a Poison Ivy – Szex, hazugság, bosszú, a The Amy Fisher Story és a Fegyvermánia című filmben, utóbbiért újabb Golden Globe-jelölést zsebelhetett be. 1995-ben az Eszelős szerelemben mintegy önmagát alakította a zavarodott, szeretetéhes tini szerepében, Whoopi Goldberggel és Mary-Louise Parkerrel a Bárhol, bármit, bármikor című filmben volt látható, majd egy igazi kasszasiker, a Mindörökké Batman (1995) következett.
1996-ban Goldie Hawn, Julia Roberts és Edward Norton partnere volt a Woody Allen rendezte A varázsige: I love you című drámában, majd a Sikoly című horrorban szerepelt. 1998-ban olyan romantikus filmekben tűnt fel, mint a Nászok ásza, az Örökkön-örökké és az Ennivaló csaj. Karrierje fordulópontját jelentette, amikor barátnőjével, Nancy Juvonennel 1995-ben produkciós céget alapított. A Flower Films később olyan sikerfilmeket gyártott, mint a Drew főszereplésével készült A bambanő (1999), a kasszasikert hozó Charlie angyalai (2000, 2003), a Donnie Darko (2001), a Jószomszédi iszony (2003), a Szívem csücskei (2005) vagy a Nem kellesz eléggé (2009).
Drew Barrymore Adam Sandlerrel játszott főszerepet Az 50 első randi (2004) című romantikus komédiában, majd Jessica Lange partnere volt a Két nő – egy ház televíziós életrajzi drámában, amelyért 2010-ben átvehette a legjobb színésznőnek járó Golden Globe-díjat. Rendezőként 2009-ben debütált a Hajrá Bliss! című filmmel, amely egy lázadó tinédzserről szól, aki csatlakozik egy görkorcsolyaderbi-csapathoz. Ismét Sandler partnere volt a 2014-ben bemutatott Kavarás című romantikus vígjátékban, a következő évben pedig Toni Collette-tel szerepelt a Máris hiányzol című, két nő őszinte barátságáról szóló drámában. Legutóbb a három évadon át futó Dél-kaliforniai diéta (2017-2019) horror-vígjátékban zombi háziasszonyt, majd a Másik én (2020) című komédiában kettős szerepet alakított.
Emellett a 2013-ban alapított Flower nevű szépségápolási márkájának útját egyengeti, és borászati vállalkozást is indított. 2015-ben újabb életrajzi könyvet (Wildflower) publikált, 2024-ben magyarul is megjelent Pilar Valdes séffel közösen írt Egy lázadó háziasszony című életmód- és szakácskönyve.
A színésznő 2007-ben lett az ENSZ Világélelmezési Alapjának (WFP) jószolgálati nagykövete, saját vagyonából jelentős összeggel támogatta az afrikai éhínségben szenvedőket. Számos elismerése mellett 2004-ben csillagot kapott a hollywoodi Hírességek sétányán. A Time magazin 2023-ban a világ száz legbefolyásosabb embere közé sorolta. Korábban viharos szerelmi kapcsolataival került a magazinok címlapjára, három házassága válással végződött. Harmadik férjétől, Will Kopelman színésztől két lánya született.
