Háromgyermekes családban született Ottawában 1939-ben. Apja entomológus (rovarbiológus), anyja dietetikus és étkezési tanácsadó volt. Mivel apja elsősorban erdei rovarokat tanulmányozott, Margaret kiskorában sok időt töltött az észak-québeci erdőkben. Tizenegy éves koráig nem járt rendszeresen iskolába, de nagyon sokat olvasott, szerette a szépirodalmi műveket, a Grimm testvérek meséit, a kanadai állatvilágról szóló történeteket és a képregényeket. Hatéves korában kezdett el írni, és alig volt tizenhat éves, amikor úgy döntött: író lesz.
1957-ben kezdte meg tanulmányait a torontói Victoria Egyetemen, rendszeresen publikált cikkeket és verseket az intézmény Acta Victoriana című irodalmi lapjában. 1961-ben szerzett alapfokú diplomát irodalomból, filozófiából és francia nyelvből, az év őszén Woodrow Wilson-ösztöndíjjal megkezdte tanulmányait a Harvard Egyetemen. 1962-ben felsőfokú diplomát (MA) szerzett, és még két évig ugyanitt folytatta tanulmányait. Doktorátusát soha nem kapta meg, mert Az angol metafizikus romantika című disszertációját nem fejezte be.
1964 és 1973 között különböző egyetemeken tanított, Vancouverben, Montrealban, Albertában és Torontóban is. A nyolcvanas években rövid ideig amerikai egyetemek oktatója volt, Alabamában, New Yorkban, San Antonióban tartott kurzusokat.
Első verseskötetét magánköltségen jelentette meg Double Persephone címmel, és rögtön ki is tüntették érte az E. J. Pratt-éremmel. A The Circle Game című második kötetét 1966-ban publikálta, ezzel pedig a kanadai főkormányzó díját nyerte el. 1969-ben jelent meg első regénye, Az ehető nő című társadalmi szatírát sokan feminizmusának korai példájaként emlegetik. 1977-ben publikálta első novellagyűjteményét Dancing Girls címmel, amelyért többek közt megkapta a St. Lawrence-díjat, 1978-ban megjelent első, gyermekeknek szóló könyve, az Up in the Tree.
Az azóta eltelt közel öt évtizedben évente jelenik meg könyve, írt regényeket, verses- és esszékötetet, műveit negyvennél több nyelvre fordították le. Írásai tematikailag is sokrétűek: foglalkoztatja Kanada nemzeti identitása, az Amerikai Egyesült Államok és Európa kapcsolata, az emberi jogok, a környezetvédelmi problémák kérdései, a nőiség társadalmi felfogása.
Az irodalmi világhírt az 1985-ös A szolgálólány meséje című, orwelli ihletésű disztópiája (negatív utópia) hozta el számára, amely a nők elleni elnyomás szimbóluma lett. A mű egy képzeletbeli világban játszódik: Amerikában a demokrácia helyét autoriter teokrácia veszi át, amelyben a nőket elnyomás és diszkrimináció sújtja, egyetlen szerepük, hogy a vallást, az államot és a szaporodást szolgálják. A regényért megkapta az Arthur C. Clarke-díjat, a kanadai főkormányzói díjat, és Booker-díjra is jelölték. A művet 1990-ben Volker Schlöndorff vitte filmvászonra Natasha Richardson, Faye Dunaway és Robert Duvall főszereplésével.
A könyvből 2017-ben Bruce Miller rendezésében nagy sikerű amerikai tévésorozat is készült, amely számos Emmy-díjat kapott, 2018-ban a Golden Globe-gálán a legjobb drámasorozat díját is elnyerte. A mű magyarul is megjelent, először 2006-ban, majd 2017-ben a javított kiadás, majd 2019-ben a folytatásaként jelent meg a Testamentumok című regénye.
Művei közül a legtöbb magyarul is olvasható, többek között a Fellélegzés (1984), A vak bérgyilkos (2003), Pénelopeia (2007), Boszorkánymagzat (2017), Alias Grace (2017), Macskaszem (2020) című regényei. Disztópiái sorában a Legvégül a szív, valamint a MaddAddam trilógia (Guvat és Gazella, Az Özönvíz éve, MaddAddam) jelent meg, amelyben egy esetleges világégés társadalmi és vallási aspektusait járja körbe. 2022-ben adták ki magyarul a Rendbomlás című novellagyűjteményét, a lírai és személyes hangvételű, bensőséges humorú kötet egy nő sorsát követi nyomon az ötvenes évektől napjainkig, és ugyanebben az évben jelent meg az Égető kérdések című esszégyűjteménye, amelyben meggyőző őszinteséggel és finom humorral közelíti meg világunk egyre sürgetőbbé váló problémáit.
A kanadai írónő, akit évek óta a Nobel-díj várományosai között emlegetnek, több rangos díj birtokosa, a többi közt 2000-ben megkapta a Man Booker-díjat, 2017-ben a Német Könyvkereskedők Békedíját, a Franz Kafka-díjat, 2019-ben a nigériai-brit Bernardine Evaristóval megosztva Booker-díjjal jutalmazták, II. Erzsébet brit uralkodó a brit becsületrend tagjává avatta, idén októberben pedig átvehette a dán Hans Christian Andersen irodalmi díjat.
Atwoodnak két házasságából egy lánya született, második férje, Graeme Gibson kanadai író 2019 szeptemberében hunyt el.
