Miután egy magas presztízsű tudományos szaklapban, a Nature Communicationsben publikálták tanulmányukat, a sajtóban megjelent szalagcímek nagyjából egyeztek: az öregedés kulcsa az ugráló génekben rejlik. Ez pontosan mit jelent?
A tudomány eddig is biztos volt abban, hogy az öregedő sejtekre általánosságban jellemző a genomi instabilitás kialakulása. A genom egy élőlény genetikai állománya, ami a testre vonatkozó összes öröklődő információt jelenti, és DNS-molekulák, kromoszómák formájában tárolódik a sejtmagokban. Sok mutáció képződik itt, a DNS-t alkotó építőkövek, vagyis a nukleotidok kicserélődhetnek, elveszhetnek, újak ékelődhetnek be, nagyobb kromoszomális szakaszok átrendeződhetnek. A mutációk felhalmozódásával az érintett sejtek működése fokozatosan csökken, végül ezek a sejtek elpusztulnak.
Azt nem tudta a tudomány, hogy elsődlegesen mi okozza ezeket a mutációkat. Korábban úgy hitték, hogy a világűrből érkező fotonok, a rossz minőségű táplálék vagy a DNS megkettőződése során kialakuló spontán mutációk okozzák. Viszont ezekkel a régi elméletekkel nem lehetett magyarázni, hogy miért exponenciális dinamika mentén hal meg az ember: minél idősebbek vagyunk, annál hatványozottabb az esélyünk az elmúlásra. A környezeti faktorok és a DNS megkettőződési hibából fakadó mutációk ugyanis konstans rátával alakulnak ki, és ez nem magyarázza meg a mortalitási ráta egyre erősödő dinamikáját.
Felfedezésünk lényege, hogy a genomban vannak olyan gének, amelyek képesek megváltoztatni a helyüket, mozognak, ezért hívják őket mobilis genetikai elemeknek vagy transzpozonoknak. Mozgásuk során, beleugorva egy-egy kromoszomális régióba, az ott található funkcionális DNS-szekvenciát elrontják, mutációt hoznak létre, ezért is hívják az ugráló géneket mutagéneknek. Hasonlóan működnek, mint amikor egy fájlt felülírunk egy másik fájllal, és az eredeti információtartalma törlődik. Az ugráló gének idővel egyre aktívabbak, mozgásuk szétzilálja a DNS-állományunkat.
A humán genom közel fele ugrálógén-eredetű ismétlődő szekvenciából áll. Ebből sokféle típus létezik, és egy típusból óriási darabszám található meg a genomban. Korábban úgy hitték, ezekkel a genetikai elemekkel nem kell érdemben foglalkozni, mert úgysincs hasznos biológiai funkciójuk. Az utóbbi évek kutatásai, köztük a mi munkánk is kiderítette, hogy az ugráló gének aktívak, gyakran mozognak élettartamuk során, idővel a genomban jelentős instabilitást hozhatnak létre. Ezt a megfigyelést az ugrálógén-családok egyedi tagjainak vizsgálatával bizonyították. Azt azonban senki nem tudta igazolni, hogy mi lehet az ugrálógén-családok funkciója. Néhány éve még teljesen feltáratlan terület volt az ugráló géneké.
Először kifejlesztettünk egy új módszert, amivel az ilyen nagyszámú géneket is hatékonyan gátolhatjuk. Egyedi ugrálógén-családok blokkolásával jelentős élettartam-növekedést értünk el fonálférgekben. Ez még nem jelenti azt, hogy felfedeztük az öregedési folyamat mechanizmusát, de az ugráló gének nagyon fontos funkcióját feltártuk: az élettartam meghatározásában vesznek részt. Jelenleg futó kutatási programunk célja az összes ugráló gén működésének egyidejű elrontása cseles genetikai eszközökkel. Ha igaz kiindulási hipotézisünk, miszerint az ugráló gének jelentik az öregedési folyamat mechanizmusát, akkor a kezelt állatok nem öregednek, vagyis extrém hosszú ideig, egy-két évig élhetnek a normális esetben csak két hétig élő fonálférgek.
Tehát leegyszerűsítve: az ugráló gén azért létezik, hogy megöljön bennünket?
Igen, ez lehet a leegyszerűsített öregedési modellünk. Hangsúlyozom azonban, hogy ezt még nem tudtuk bizonyítani. Az új technológiával egy-egy géncsalád elemeit tudjuk egyszerre kikapcsolni. A fejtörést az okozza, hogy hogyan kapcsoljuk ki az összes ilyen géncsaládot egyszerre. Egy ilyen beavatkozással valóban megállítható az öregedés? Noha ez egy naivnak tűnő elképzelés, a természet már kitalálta a nem öregedő sejttípust, és ezekben a sejtekben egyáltalán nem mozognak az ugráló gének. Ilyen sejttípus a csíravonal őssejtjei, a rákszövetekben található őssejtek vagy a planária és az édesvízi hidra testi sejtjei.
Két dolog hangzott el, aminek köze van az emberi testhez: a csíravonal és a rákos sejtek. Tehát a rák azért gyűri le az embert, mert a sejtjei nem öregszenek?
A rák egy rafinált sejthalmaz. Sokáig azt tanították, hogy a ráksejtekben rengeteg genetikai mutáció halmozódik fel, és ettől alakul ki a rákos elváltozás. Az újabb kutatások kimutatták, hogy egy összetett szövetről van szó, amiben két sejttípus van: a szomatikus sejtek, amikben mindenféle genetikai átrendeződés és mutáció jelenik meg, és a rákőssejtek. A tumorszövet növekedését a korlátlan osztódási potenciálú rákőssejtek biztosítják. Ezekben a genom nagyon stabil, nincsen bennük ugrálógén-aktivitás.
A fonálféregnél használt módszer mennyire adaptálható az emberre?
Véleményünk szerint teljes mértékben. Ez azt jelenti, hogy ha az emberi genomban található ugráló géneket gátoljuk, akkor az jelentős élettartam-növekedést eredményezhet. Ezt azonban nehéz lesz megcsinálni. Az ugráló gének biológiai funkciója az emberben ugyanis kettős: van egy sejtöregítő szerepük, ami a sejtek elöregedéséhez, majd pusztulásához vezet. Ha a sejtpusztulás tömeges mértékű, akkor az érintett szövet is rosszul fog működni, és kialakul egy öregkori betegség, például izomsorvadás, szívinfraktus, szöveti fibrózis, neurodegeneratív elváltozás, ami aztán a halálunkat eredményezi.
Ha nem lenne öregedés és minden egyed túlélne, a Föld véges erőforrásai hamar kimerülnének. A sejtek öregítése tehát az ugráló gének egyik biológiai funkciója.
Másik feladatuk a ráksejtek elpusztítása lehet: ugráló gének aktiválódnak az intenzív metabolizmussal jellemezhető ráksejtekben, amik ennek hatására elöregednek és végül elpusztulnak. Az idősebb korban kialakuló tumorok mindegyikében megfigyelték annak a genetikai gépezetnek az aktivitását, amelynek elsődleges funkciója az ugráló gének gátlása. Ez a gépezet működik a nem öregedő csíravonalban, a petesejtet és spermiumokat létrehozó szövettípusban is, ami évmilliókon keresztül összeköti genetikailag az egymást követő generációkat.
A fonalféregben nem alakulhat ki rák, ezért is volt viszonylag egyszerű ebben a modellben feltárni az ugráló gének élettartam-meghatározásában betöltött szerepét. Az ember esetében tehát hosszú távon olyan stratégiát kell kidolgozni, ami egyrészt meggátolja az ugráló gének működését, másrészt megakadályozza a rák kifejlődését. E két stratégia együttes megvalósításával tudjuk majd egészséges élettartamunkat jelentősen megnövelni.
Az egyik stratégia, az ugráló gének gátlása már működik, és a másikra is vannak elképzeléseink. Ilyen megoldás lehet például a p53 tumorszuppresszor fehérje hiperaktiválása, amely képes meggátolni a rák kifejlődését. Elméletileg elképzelhető olyan beavatkozás, amivel gátoljuk a mobilis genetikai elemeket és erősen expresszáljuk a p53 fehérjét. A két stratégia együtt jelentős élettartam-növekedést eredményezhet.
Mekkora mértékű élettartam-növekedésről beszélünk? Az emberben van egy hatalmas élettartami potenciál, amit eddig nem tudtunk kihasználni?
Élettartamunk meghatározásának genetikai potenciálja jelentős. Kétszáz évvel ezelőtt az iparilag fejlett országokban 45 év körül volt a várható élettartam, ma 80-85 év. Az életkörülmények és az orvostudomány fejlődésének köszönhetően megduplázódott a várható élettartamunk. Ennek még biztosan nem értük el a felső határát. Ezt bizonyítja, hogy a kivételes életkörülményekkel rendelkező Monacóban a férfiak várható élettartama ma 93 év, a hölgyeké pedig közel 100. A DNS-ünkben kódolt élettartam-potenciál tehát jóval nagyobb annál, mint amit korábban láttunk. Célunk, hogy megértsük az öregedési folyamat mechanizmusát, és az orvosbiológia feladata lesz, hogy olyan kémiai – farmakológiai – megoldásokat találjanak, ami ezt a potenciált minél jobban kihasználja: ha csak öt-tíz-húsz év élettartam-növekedést tudunk elérni, már jelentős eredményről beszélhetünk.
Miért kezdte el érdekelni a téma?
Teljesen véletlenül. Nem voltam öregedéskutató. Posztdoktori időszakomat Svájcban töltöttem, ahol egy autofágiában – sejtes önemésztésben – szerepet játszó génnel, a TOR (target of rapamycin – a rapamicin kináz célpontja) kinázzal dolgoztam. Teljesen véletlenül kiderült, hogy azok a fonálférgek, amelyekből hiányzik a TOR kináz funkció, háromszor annyi ideig élnek, mint normális társaik. A felfedezést a magas standardú Nature folyóiratban tudtam közölni. Ezután tíz évig nem foglalkoztam öregedéskutatással, az autofágia folyamatát kutattam. Akkoriban jelent meg egy Autophagy nevű újság, amelynek a szerkesztőbizottsági tagja voltam. Viszonylag sokat publikáltunk ezen a területen, nemzetközi figyelmet sikerült kivívnunk. Azonban az autofágiavonatkozású kutatási eredményeim is az öregedési folyamat felé tartottak. Erről a sejtes önemésztő folyamatról kiderítettük, hogy alapvető szerepet játszik az öregedést okozó molekuláris károsodások lebontásában. Visszatértem tehát az öregedés területére, sőt később már azt gondoltuk, hogy az autofágia jelenti az öregedés mechanizmusát. Kiderült azonban, hogy ez nem így van. Hiába tartottuk fenn az autofág folyamat aktivitását a késői felnőtt stádiumokban, ettől még az állatok megöregedtek.
Néhány PhD-hallgatóval 2012-ben elindultunk egy új csapáson. Kiindulási megközelítésünk az volt, hogy összehasonlítottuk a nem öregedő biológiai rendszereket, és megkerestük bennük azt a közös tulajdonságot, amit az öregedő sejtek nem tartalmaznak. Ez a sajátosság egy olyan genetikai útvonal – a Piwi-piRNS – aktivitása volt, aminek az ismert biológiai funkciója az ugráló gének gátlása. Ebből eredt az az elképzelés, miszerint az öregedést az ugráló gének működése eredményezi. Tíz-tizenkét év alatt tudtuk ezt genetikailag igazolni.
Ez az ugrálógén-aktivitás mindenkinél egyforma ütemű?
Az öregedés mechanizmusa evolúciósan konzervált, tehát fonalférgektől kezdve muslicákon keresztül az emberben is ugyanolyan molekuláris gépezettel működik. Az öregedés sebessége viszont mindenkinél eltérő lehet. Az emberre 60-90 éves várható élettartam jellemző. Ha három ötvenéves embert vizsgálok meg, akkor azt látom, hogy az egyikük például 56 évesen, a másikuk 70 évesen, a harmadikuk pedig 86 évesen hal meg. Az ugráló gének dinamikája egyénre szabott. Van tehát egy belső biológiai óránk, ami egyedi módon ketyeg: az ütemének mérésével DNS-ből viszonylag pontosan megmondható, hogy ki hány éves. Tehát mérni tudjuk a belső öregedési rátánkat.
Ez az információ jelentősen segíthet egy nyomozást, leszűkítheti a gyanúsítottak körét. Az öregedési ráta ketyegésének mérésével meg tudjuk mondani egy ember biológiai életkorát, amely – főként idősebb életkorban – eltérhet a személyiből kiolvasható életkortól. Ezenkívül előrejelezhető egy egyén várható élettartama is. Azok pedig, akik rossz prognózist kapnak, megváltoztathatják életmódjukat annak érdekében, hogy lassítsák az öregedési rátájukat. Ha gyors öregedést mutatunk ki valakinél, akkor jó esély van arra, hogy egy sejtpusztulással együtt járó degeneratív folyamatot is azonosítsunk, még annak megnyilvánulása előtt. Ez a korai kimutatás elősegítheti a betegség hatékonyabb kezelését.
Az úgynevezett kék zónákban, ahol sokáig élnek az emberek, mindössze arról van szó, hogy a környezeti hatások és az életmód következtében az ugráló gének lassabban ugrálnak? Ennyire egyszerű?
Igen, ilyen egyszerű. Először mi sem hittük el. Sok más olyan faktort ismerünk, amiről korábban azt gondoltuk, hogy befolyásolják az öregedést. Ilyen például a hőmérséklet. Magasabb hőmérsékleten gyorsabban öregszünk, alacsonyabb hőmérsékleten pedig lassabban. Kimutattuk, hogy a hőmérséklet az ugráló gének mozgásán keresztül öregíti az egyedet. Ha meggátoltuk a transzpozonok működését, magasabb hőmérsékleten is lassabban öregedtek az állatok. Látszólag minden öregítő hatás az ugráló géneken keresztül fejti ki hatását. A legtöbb öregkori betegséget ugráló gének aktiválódásával kapcsolják össze. Eme orvosi vonatkozások miatt nem véletlen tehát a közleményünk iránt mutatkozó jelentős tudományos érdeklődés.
Várta, hogy ez lesz a hatása az öregedési kutatásainak?
A kutatás első időszakában nagy izgalom szállt meg bennünket, gyakran keltem fel éjszaka, és ezen gondolkodtam. Miután az első ugrálógén-családokat blokkoltuk, már látszott, mi fog történni. Az eddigi eredmények tükrében úgy vélem, hogy alapvetően ugráló génjeink mutagenizáló hatása öregíti sejtjeinket.
A téma iránt jelentős a társadalmi érdeklődés. Mindenki öregszik, mindenki megbetegszik, és mindenkit érint az elmúlás kérdése. A mi elsődleges célunk az öregedési folyamat mechanizmusának feltárása és nem az emberi élettartam meghosszabbítása. Tényleg az ugráló gének miatt öregszünk? Tényleg csak az ugráló gének felelősek ezért? Jelenleg úgy gondolom, hogy igen, de még sok minden kiderülhet. Olyan ez, mint a bűnüldözés: egy kirakós játék, a végén pedig összeáll a kép.
Fotók: Kurucz Árpád
A teljes interjú a Magyar Kultúra magazin 2024/1. számában olvasható. Fizessen elő a lapra, hogy havonta, első kézből olvashassa! A magazin további tartalmai itt érhetőek el.
