Schalkház Sarolta Klotild néven született, családjáé volt Kassa belvárosában a Schalkház Szálloda. Apja korai halála után édesanyja igazgatósági tagként dolgozott tovább a részvénytársasággá alakított intézményben, jövedelméből tartotta el három gyermekét.
Sára a kassai Orsolya-nővérek iskolájába járt, majd tanítónői oklevelet szerzett, és 1917-től egy évig tanított. Amikor az első világháború, a trianoni békeszerződés után a Felvidék Csehszlovákiához került, a hatóságok által a közalkalmazottaktól megkövetelt hűségesküt – magyar érzelmeire hivatkozva – megtagadta. A tanári pálya elhagyása után egy ideig a családi szállóban dolgozott, ezután kitanulta a könyvkötői szakmát, és húga kalapüzletében dolgozott.
1919-től rendszeresen jelentek meg cikkei az Esti Újság és más felvidéki újságok hasábjain Syphax aláírással. Szülővárosa közéletében aktívan részt vett, tárcáiban, novelláiban frissen reagált az eseményekre, és elsajátította azt a szimbolikus kifejezésmódot, amellyel a kisebbségbe kényszerített magyarság sanyarú sorsát megrajzolhatta. Első novelláskötete 1926-ban jelent meg Fekete furulya címmel, a Nyugatban is méltatták. Három éven keresztül szerkesztette a Nép című lapot, a csehszlovákiai Országos Keresztényszocialista Párt újságját. Naplójában így vallott akkori életéről: „Önállóság, cigaretta, kávéház, csavargás a nagyvilágban hajadonfőtt, zsebre dugott kézzel, friss vacsora egy kis kocsmában, cigányzene...”
1922–23-ban, néhány hónapig eljegyzett menyasszony volt, de a jegygyűrűt visszaküldte, mert úgy érezte, hogy rá más sors vár. A szociális érzékenység kora gyermekkorától megvolt benne, a munkásosztály iránti érdeklődés írásaiban is megjelent. 1927-ben ismerkedett meg a Kassán letelepedő, az ősi szerzetesi eszmét modern formában követő Szociális Testvérek Társaságával, amelyet Slachta Margit alapított 1923-ban Magyarországon. Miután elvégezte a társaság szociális és népjóléti tanfolyamát, felutazott a rend budapesti központjába, de a cigarettázó, harsány Sárát bizalmatlanul fogadták.
Visszatérve Kassára leszokott a cigarettáról és az újságírói élet „szabadságáról”, igyekezett jó kapcsolatot kialakítani a kassai nővérekkel. 1930 pünkösdvasárnapján letehette első fogadalmát Szegváron, jelmondata egyetlen szó lett: Alleluja! A Szent Benedek lelkiségét követő, a szociális ínséget szenvedők felé forduló közösségben két éven keresztül vezette a kassai katolikus karitász irodát. Szegény családokat látogatott, élelmet és ruhát gyűjtött, igyekezett minden elesett emberen segíteni. Ezután Komáromban hitoktatóként, karitászszervezőként és ifjúsági vezetőként dolgozott, részt vett a szlovákiai Katholikus Nőszövetség megszervezésében, 1937-ig a mozgalom országos vezetője volt. Szerkesztette a Katolikus nő című folyóiratot, vezette a Lithurgia könyv- és papírkereskedést.
Kimerültsége miatti rossz állapotát elöljárói hivatásbeli bizonytalanságnak értékelték, és 1934-ben nem engedélyezték ideiglenes fogadalmának megújítását. Mikor három évvel később a Brazíliában élő magyar bencések szociális testvéreket kértek missziós munkára, ő jelentkezett. Ehhez magyar állampolgárrá kellett válnia, és Budapestre költözött. A második világháború kitörése miatt utazása lehetetlenné vált; az anyaházban maradva egy év alatt tizenötféle munkát végzett. Örökfogadalmát 1940-ben tehette le, új jelmondatának ezt választotta: „Alleluja! Ecce ego, mitte me!” (Íme, itt vagyok, engem küldj!)
A következő évtől a Katolikus Dolgozó Nők és Leányok Szövetségének országos vezetője és a mozgalom lapjának szerkesztője volt. Három év alatt öt új otthont alapított, és elkezdte az első magyar Munkásnő Főiskola építését is. Nevét 1942-ben Salkaházira magyarosította, kifejezve a náci eszmékkel szembeni ellenérzéseit.
Egyre jobban égett benne a vágy, hogy felajánlhassa életét „azon esetre, ha egyházüldözés, a társaság és a testvérek üldöztetése következne be”. Az engedélyt megkapta, és életét 1943 őszén – teljes titoktartással – felajánlotta a budapesti anyaházban. A szociális testvérek a vészkorszakban hamis papírokkal felszerelt menekülteket bújtattak házaikban, így a Bokréta utcai munkásnőotthonban is. Salkaházi Sára száznál több embert mentett meg.
A nyilasok 1944. december 27-én átkutatták a házat, négy „gyanús személyt” és egy hitoktatót vettek őrizetbe. Salkaházi csak ekkor érkezett, és bár elkerülhette volna a letartóztatást, az otthon vezetőjeként vállalta sorsát. Még aznap este mindannyiukat a jeges Dunába lőtték a Szabadság híd lábánál – a meztelenre vetkőztetett nővér az utolsó percben gyilkosai felé fordulva letérdepelt, és égre emelt tekintettel keresztet vetett magára. Vértanúsága beteljesedett.
Hősies embermentő tevékenységéért a jeruzsálemi Jad Vasem Intézet 1972-ben felvette a Világ igazai közé, Magyarországon 1996-ban posztumusz Bátorság Érdemjelet adományoztak neki. Emlékét több emléktábla és emlékhely őrzi, teret és rakpartot neveztek el róla, a kassai dómban szobra áll.
Boldoggá avatási eljárását a Szociális Testvérek Társasága 1996 végén kezdeményezte, lefolytatását a Szentszék 1997 januárjában engedélyezte. Boldoggá avatási dekrétumát 2006. április 28-án írta alá XVI. Benedek pápa, ünnepélyes kihirdetése 2006. szeptember 17-én volt a budapesti Szent István-bazilika előtti téren. Az ünnepi szentmisét Erdő Péter bíboros mutatta be. Magyarországon 1083 óta ez volt az első celebrált boldoggá avatás és az első alkalom, hogy Magyarországon a katolikus egyház egyszerű, középosztályból származó nőt emelt a boldogok sorába. Liturgikus emléknapja május 11.
