A Szarvas melletti Csipkár-tanyán született egy hétgyermekes szlovák parasztcsalád legifjabb tagjaként. Magyarul csak ötévesen, iskolái megkezdése előtt tanult meg, nem is akárhogyan: ő lett az egyetlen Kazinczy-díjas magyar operaénekes, valamennyi kitüntetése közül erre volt a legbüszkébb. Énekelni a helyi evangélikus gyülekezet lelkészének biztatására kezdett, aki anyagi támogatást is szerzett tanulmányaihoz. A Műszaki Egyetem építészmérnöki szakára is jelentkezett, de végül a zene mellett döntött, 1945-1951 között tanult a Liszt Ferenc Zeneakadémián. Már 1949-ben az Operaház magánénekese lett Tóth Aladár igazgató hívására, az intézményben Bizet Carmen című operájában Moralesként mutatkozott be. Első főszerepét a következő évben Donizetti Don Pasquale című operájának Malatesta doktoraként alakította.
Repertoárja több mint hetven szerepre terjedt ki, de egyiket sem vallotta kedvencének, ahogy mondta: mindig az aktuális volt a legkedvesebb.
A Wagner-operákat kivéve valamennyi nagy baritonszerepet elénekelte, volt Figaro, Falstaff, Papageno és Don Giovanni is. Utóbbi, a nemzetközi elismertséget is meghozó szerepét magyarul, olaszul és németül is tudta. 1978-ban Marton Évával ők ketten énekelték először magyarul a milánói Scala színpadán Bartók Béla A kékszakállú herceg vára című operáját, a magyar születésű Giorgio Pressburger rendezte előadás hatalmas sikert aratott; Melis a Kékszakállúként a tragikus férfihős megközelíthetetlen magányát hangsúlyozta. Nagy sikere volt Kacsóh Pongrác János vitézében, Kodály Székely fonójában, több kortárs zeneszerző (Ránki György, Szokolay Sándor, Petrovics Emil) darabjának bemutatóján. Erkel Ferenc Bánk bánjában volt Biberach, Petúr bán és Tiborc, Kodály Háry Jánosában a címszerep mellett később Napóleon is, bár hatalmas termete nem éppen erre predesztinálta. Szívesen átkalandozott „könnyedebb” műfajokba, énekelt operettet, népdalt, magyarnótát is. Versmondását rádiófelvételek őrzik, jellegzetes alakja filmekben is feltűnt (Hány az óra Vekker úr?, Banánhéjkeringő, Balekok és banditák).
Ars poeticája az volt, hogy az operaszínpadon a művész sem a zeneszerzőnek, sem a szövegköltőnek nem maradhat adósa.
A hosszú pálya receptjéről így vallott: a szakmát nagyon meg kell tanulni. Utána pedig csak annyit, és csak olyanokat szabad vállalni, amit az ember elbír. Szívesen lépett fel még idősen is, de mikrofont soha nem használt, mert azt nem tartotta éneklésnek. Mintegy húsz lemeze jelent meg, koncerten több mint félezerszer szerepelt, rádiófelvételeinek száma meghaladja a százat.
Műfajtól függetlenül kiemelkedőt alkotott drámai és vígoperai karakterekben, nagy tragédiák hőseként és „őskomédiásként”. Színészként kiválóan ötvözte a romantikus indulatokat, a humort és a komédiázó kedvet, de drámai is tudott lenni. Nagy hangsúlyt helyezett az érthető szövegmondásra, még diplomás énekesként is járt énekmesteréhez. Hivatalosan soha nem tanított, mégis rengetegen tanultak tőle, bárkinek szívesen adott tanácsot.
Igazán a Magyar Állami Operaház színpadán volt otthon. Az intézménynek 1989-ben lett örökös tagja, 2003-ban mesterművésze. Kétezredik fellépését az Andrássy úti intézményben 1991 decemberében ünnepelte Mozart Così fan tutte című operájában.
Művészi tevékenységének elismeréséül 1962-ben Kossuth-díjjal tüntették ki, háromszor kapott Liszt Ferenc-díjat (1954, 1959, 1973). 1967-ben lett kiváló művész, 1986-ban megkapta a Bartók–Pásztory-, 1998-ban a Magyar Örökség díjat. Életútja elismeréseként 2003-ban a Magyar Köztársasági Érdemrend Középkeresztje a Csillaggal kitüntetést vehette át, megkapta a Hazám-díjat, 2008-ban pedig Prima díjjal jutalmazták.
1988-ban maga is díjat alapított: a Melis György-emlékplakettet a legszebb, legtisztább magyar kiejtésű énekesnek ítélik oda.
A sokoldalú művészről életében több könyv is megjelent – Rajk András (Melis György), illetve Winkler Gábor (Egy élet az operaszínpadon – Portré Melis Györgyről) tollából.
Operaházi tagságának 60. évfordulóján, 2009 novemberében a Magyar Állami Operaházban ünnepséget rendeztek tiszteletére, de ezen betegsége miatt már nem tudott részt venni. Melis György 2009. november 27-én halt meg Budapesten. Hamvai a Farkasréti temetőben nyugszanak, sírjába szülőföldjéről, Szarvasról is került egy marék föld. Egészalakos bronz szobrát 2014-ben állították fel szülővárosa központjában. A településen, amelynek díszpolgára volt, nevét utca és kórusalapítvány is őrzi. Születése centenáriumának alkalmából Melis György 100 címmel ünnepi opera- és operettgálát rendeznek júliusban a Szarvasi Vízi Színházban.
Fotó: Melis György 1988. május 27-én, Verdi: Falstaff című operájának próbáján a Magyar Állami Operaházban. MTI Fotó: Vidor Zsuzsa