Budapesten született 1936. február 14-én, apja görögkatolikus lelkész, anyja postáskisasszony volt. Gyermekkorában Rózsahegyi Kálmán magán-színiiskolájába járt. Fiatalon labdarúgó-karrierről álmodott, de 18 évesen rá kellett jönnie, hogy hiába véd jól, a kapus posztjához nem nőtt elég magasra. Ezután volt segédkántor, kifutófiú egy ktsz-ben, anyagmozgató a hídépítőknél és csillés a metróépítkezésen.
A Színház- és Filmművészeti Főiskolára (ma Színház- és Filmművészeti Egyetem) 1957-ben – harmadszorra – vették fel. Diplomáját 1961-ben kapta meg, első szerződése Miskolchoz kötötte. 1963-ban már a budapesti Nemzeti Színház tagja volt, ahonnan 1974-ben a Madách Színházhoz szerződött. 1991-től a József Attila Színházban játszott, 2006-ban lett az angyalföldi társulat örökös tagja.
Egyénisége, sajátos orgánuma klasszikus és modern darabokban is kiválóan érvényesült. Pályájának fontos állomása Bertolt Brecht Állítsátok meg Arturo Uit! című darabjának főszerepe és G. B. Shaw Szent Johannájában Dauphin szerepe volt Miskolcon. A fővárosi Nemzetiben számos színpadi műben játszott, sokfajta izgalmas karaktert formálhatott meg. Emlékezetes alakításai közé tartozik Shakespeare Rómeója, Viktor a Varsói melódiában, Agárdi Péter A néma leventében, Sebők Zoltán az Elveszett paradicsomban, Kálvin János a Csillag a máglyán-ban, illetve Kolhaas Mihály az Egy lócsiszár virágvasárnapjában.
A Rómeó és Júliában és a Varsói melódiában Törőcsik Mari volt a partnere. Sokszor játszott kétszereplős darabban, Karinthy Ferenc Dunakanyar című művét Ruttkai Évával és Hámori Ildikóval is előadta. Az Elveszett paradicsom című Sarkadi-darabban Piros Ildikóval és Mensáros Lászlóval dolgozott együtt a Madách Színházban, A néma leventét Bánsági Ildikóval három nyáron át játszotta. A legnagyobb közönségsikert Bernard Slade Jövőre, veled, ugyanitt című darabjában aratta. A mintegy 450 alkalommal játszott vígjátékban Schütz Ila volt a partnere, akivel számos más színdarabban is fellépett, és állandó szereplői voltak a televízió kabaréműsorainak is.
A színház volt az igazi közege, az otthona, ahol – Molnár Gál Péter szavaival – „önkéntelenül megmagyarította Schillert, Shakespeare-t, Bernard Shaw-t”. A József Attila Színházban is rengeteg nagyon különböző karakterű figura megformálására nyílt lehetősége: Horváth Péter Kilencen, mint a gonoszok című darabjában például egy idős zsidó apát játszott, Kern András Spencerében pedig Sztálint alakította.
Filmvásznon az 1963-ban készült Hattyúdalban mutatkozott be Páger Antal és Bodrogi Gyula mellett, velük énekelte el a film egyik híres betétdalát, A Villa Negra románcát. Jelentősebb filmjei közé tartozik a Párbeszéd, a Húsz óra és az Ismeri a szandi-mandit?. A televízióban címszereplője volt a hatalmas sikert aratott Bors-sorozatnak, egyik főszereplője az Egy, kettő, három című Molnár Ferenc-darab tévéváltozatának és Karinthy Ferenc Dunakanyarának.
Összetéveszthetetlen, kellemes, férfias hangja miatt szívesen foglalkoztatták a szinkronstúdiók is, ő volt Richard Burton, Laurence Olivier, Marcello Mastroianni, Jean-Paul Belmondo, Leslie Nielsen, Tony Curtis és Gregory Peck magyar hangja. Rendezőként is kipróbálta magát, színpadra állította Dürrenmatt Play Strindbergjét és Az úr vadászni jár című Feydeau-vígjátékot.
Művészi munkásságáért 1966-ban és 1974-ben Jászai Mari-díjat kapott, 1978-ban érdemes művész lett. A Magyar Köztársasági Érdemrend tisztikeresztjét 1997-ben vehette át, 1998-ban Kossuth-díjjal tüntették ki, 2012-ben a nemzet színészének választották.
Sztankay István életének 79. évében, hosszú betegség után 2014. szeptember 12-én halt meg, a Farkasréti temetőben kísérték utolsó útjára. Nevével özvegye, Bedők Bea 2015-ben díjat alapított, amelyet a budapesti József Attila Színház művészének ítélnek oda. Lakóhelyén, a budai Városmajor utcában emléktáblája található. Fia, Ádám újságíró, műsorvezető, lánya, Orsolya pedig követte a színi pályán, de idegenvezetőként és coachként is dolgozik.
„Szeretem a színházat, és drukkolok a színházaknak, hogy ne zárjanak be. A színház egy tanfolyam. Szórakoztató dolog, amely az agyat táplálja, az ember szélesebb látókörű lesz általa. Ha a színházakat megszüntetik, akkor már mindent megszüntethetnek” – vallotta nem sokkal 76. születésnapja előtt a színészlegenda.
