Lesley Hornby néven született az angliai Neasdenben munkásosztálybeli család harmadik lányaként. Mint sok tinédzsert, a divat érdekelte, ekkoriban tanult meg varrni, nagy hatással volt rá a világ egyik első szupermodellje, Jean Shrimpton. Barátaival hétvégente próbálgatták az arcfestést, rongybabájának mintájára Lesley tussal és műszempilla felragasztásával alkotta meg ikonikus tekintetét.
Tizenhat éves volt, amikor hajmodellnek jelentkezett a londoni Leonard of Mayfair sztárfodrászhoz. Egy csapásra híres lett, miután az új, rövidre vágott frizurás fotójára rábukkant a Daily Express egyik divatújságírója. A 168 centiméter magas, alig 40 kilogramm súlyú lány 1966-ban az év arca lett, számos ajánlatot kapott Párizsból és az Egyesült Államokból. Fodrász barátja, a nála tíz évvel idősebb Justin de Villeneuve lett a menedzsere, ő beszélte rá, hogy nevét változtassa Twiggyre. Felfedezését követően világszerte tucatnyi Vogue-címlapon szerepelt, majd a következő évben saját ruhakollekciót dobott piacra, és New Yorkba ment.
Amerikába érkezését követően rögtön kitört a „Twiggy-láz”, lányok ezrei igyekeztek rá hasonlítani, és még azok is sztárként kezelték, akik nem követték a divatvilág eseményeit. 1970-ben azonban átütő sikere ellenére visszavonult a modellkedéstől, és filmezni kezdett. 1971-ben férfi udvaroncnak öltözve statisztaként debütált Ken Russell Ördögök című filmjében, majd főszerepet vállalt az ugyancsak Russell rendezte Twiggy, a sztár (The Boy Friend) című musicalben. A szerep kedvéért ének- és táncórákra járt, alakítását két Golden Globe-díjjal is elismerték. 1974-ben forgatta második játékfilmjét, a W című thrillert. Később feltűnt a John Belushi és Dan Aykroyd főszereplésével készült Blues Brothersben, majd többek közt szerepelt Tom Smothers mellett a There Goes the Bride című komédiában, Timothy Dalton partnereként A doktor és az ördögökben és Robin Williams mellett a Nicsak, ki nyaral! című komédiában. A 90-es években Twiggy olyan tévésorozatokban szerepelt, mint a Mesék a kriptából vagy A dadus, illetve a Princesses, amelyekben Fran Drescher volt a partnere.
A West Enden 1974-ben debütált a Hamupipőke című darabban, 1983-ban pedig a Broadway-n a My One and Only című George Gershwin-musicalben. 1976-ban szerződést kötött a Mercury lemezkiadóval, és kiadta a Twiggy, majd a Please Get My Name Right című albumokat. Az elmúlt évtizedekben további hat lemeze jelent meg, az utolsó Romantically Yours címmel 2011-ben.
A ma is stílusos Twiggy a 2000-es években tért vissza a divat világába. Előbb az America's Next Top Model zsűritagja, majd a brit Marks & Spencer és az Olay modellje volt. Twiggy, aki a mellrák elleni küzdelem egyik élharcosa is, 2019-ben Nagy-Britannia egyik legmagasabb kitüntetését kapta meg, amikor a divat, a művészet és a jótékonyság terén tett szolgálataiért II. Erzsébet királynő a lovagi rang női megfelelőjének számító, a Dame előnév viselésére jogosító rangra emelte.
1977-ben ment hozzá Michael Witney amerikai színészhez, lányuk 1978-ban született meg. Férje 1983-ban szívrohamban halt meg, 1988-ban feleségül ment Leigh Lawsonhoz, akivel a Madame Sousatzka című filmen dolgoztak együtt.
Napjainkban a Tea With Twiggy podcastszéria házigazdája, életéről Sadie Frost forgatott dokumentumfilmet, amely várhatóan októberben lesz látható.
