Kecskeméten látta meg a napvilágot 1909. október 16-án, édesanyját gyermekágyi lázban vesztette el. Földműves családból származó és önerejéből közjegyzővé lett apja, miután a Kecskemétet sújtó 1911-es földrengés összedöntötte házukat, kislányával és egy megözvegyült asszonnyal elhagyta a számára szenvedést és pusztulást hozó várost. Előbb Erdélyben, majd Mária hároméves korától Szegeden éltek, ahol apja negyedszázadon át ügyvédként praktizált.
Mezei Mária (életének egy szakaszában családnevének eredeti írásmódját, a Mezeyt használta, de saját kötetét is Mezei névvel jelentette meg) kora gyermekkorától azzal „zaklatta” édesapját, hogy színésznő szeretne lenni.
Apja azonban hallani sem akart erről, mert a színészetet hazugnak tartotta – pályája végén a színésznő már úgy vélte, igaza volt. Érettségi előtt mégis elvitte Máriát Hevesi Sándorhoz, a Nemzeti Színház igazgatójához, hogy az döntse el: színésznő vagy tanárnő legyen a lányból. A kitűnő direktor és színészpedagógus csak annyit mondott a vidéki lánynak: fogyjon le tíz kilót, és jelentkezzen ősszel az akadémián.
Erre akkor nem került sor, mert akkor már öt hónapos magzatot hordozott a szíve alatt, s titokban abortuszt végeztetett, a műtét után többé nem lehetett gyermeke. Apja mégis megtudta, hogy mi történt, követelésére Mária férjhez ment és beiratkozott a szegedi egyetem bölcsészkarára. Nyelvészetet és egyedüli nőként filozófiát hallgatott három szemeszteren át, aztán – otthagyva az egyetemet és férjét – mégis a rivaldát választotta.
Rózsahegyi Kálmán színitanodájának elvégzése után, 1931 őszén Miskolcon kezdte a pályát. Koromfekete haját szőkére akarta festeni, de a hajfesték gyenge volt, így vált belőle a „vörös Mezey”, amit később a „franciás Mezey” címke váltott fel. Hősnők helyett kokott csábítókat, búgó hangú végzet asszonya-szerepeket játszott könnyed darabokban. 1935-től a fővárosi Kamara, majd a Belvárosi Színház, aztán a Vígszínház színpadán formálta meg a kacér dámákat, léha asszonyokat.
A „vörös démon” az 1940-es években már igazi sztár volt, akire komolyabb szerepeket is osztottak,
Bárdos Artúr például rábízta Somerset Maugham Színház című darabjában a színésznő Júlia szerepét, aztán Ibsen Rosmersholm című drámájában alakította Rebekka Westet. 1936-tól filmezett is, a vásznon az Aranyember Athalie-jaként kiváló karakterszerepben mutatkozott be. Az 1940-es évek elején mindkettejük egész életén nyomot hagyó kapcsolatba került az író Márai Sándorral. Szerelmük hamar véget ért, az író Sirály című regényében dolgozta fel a nagyközönség elől tikolt viszonyt.
Mezei Mária 1944-ben, Magyarország német megszállása után nem vállalt fellépést, felmenekült a Tátrába, ahol rátalált hitére.
1946-ban szerepelt újra a Belvárosi Színházban, de néhány év után a mellőzés lett a sorsa. Míg 1945 előtt azzal vádolták, hogy „zsidóbarát”, a fordulat éve után „polgári kacattá” nyilvánították.
A kabarék, esztrádműsorok maradtak neki, éjszakánként bárokban énekelt sanzonokat, zongorán a szintén margóra helyezett Cziffra György kísérte. Éjféltájban Ady istenes verseit szavalta, zsoltárokat énekelt a füstös félhomályban.
Az akkori kultúrpolitika sem a franciás, sem a zsoltáros Mezeire nem tartott igényt. Valóságos megváltás volt számára, amikor 1949-ben az Operettszínházba kerülhetett, de innen mennie kellett, a Vidám Színpad következett. Megpróbálta túlélni a színészi tetszhalált: barátai, az író Tamási Áron és a zeneszerző Lajtha László 1952-ben erdélyi népdalokból parányi színpadi jelenetet szerkesztettek számára. A Bujdosó lány című estet a cenzúra kilenc alkalom után betiltotta, mondván, a művésznőnek inkább szovjet dalokat kellene népszerűsítenie.
Mezei 1954 után két évig ismét az Operettszínház tagja volt, aztán második sztárkorszaka következett: 1962-ig a Madách, 1964-ig a Petőfi Színház, ezután 1970-ig a Nemzeti Színház társulatában lépett fel. Remek szerepeket alakított százas szériákban, többek közt Warrennét G. B. Shaw darabjában, háromrészes önálló estjével bejárta az országot, a határon túli magyarlakta területeket, fellépett Párizs, New York, Torontó magyar emigránsai előtt. Újra filmezett (Édes Anna, A Noszty fiú esete Tóth Marival, Mici néni két élete, Tiltott terület), gyönge egészségét azonban 1970-ben megroppantotta az influenza. Budakeszi házába visszavonulva, légzési nehézségekkel küzdve tizenhárom évig harcolt napról napra életéért, ebben erős hite és társa segítette.
Az 1980-as veszprémi tévétalálkozó gálaestjén lépett fel utoljára színpadon. A szereplést nagybetegen, Vitray Tamás felkérésére vállalta, Babits Mihály Zsoltár gyermekhangra című költeményét mondta el. 1981-ben megjelenhetett Vallomástöredékek című kötete, amely életéről, színészetéről, hitéről született írásait tartalmazza.
Rá két évre, 1983. április 20-án örökre eltávozott. Budakeszin utcát és művészeti iskolát neveztek el róla, egykori lakóháza ma emlékmúzeum.
