„Rájöttem, hogy filmszínészként ismernek ugyan, de valójában a színházban születtem, a színház készített fel és indított útnak. Színpadi lény vagyok. Színész vagyok. A színház tanított a művészetre és az életre” – fogalmazott közleményében.
Dafoe 1977-ben New Yorkban társalapítója volt a The Wooster Group színtársulatnak, amellyel mintegy húsz éven át lépett fel. Később filmszínészi pályafutásának több produkcióját kísérte el a Velencei Filmfesztiválra, tavaly a filmmustra versenyprogramjában szereplő Szegény párák című filmmel érkezett, amelyért a rendező, Jórgosz Lánthimosz a legjobb filmnek járó Arany Oroszlán díjat kapta. Idén nyáron is ott lesz a Lidón a filmfesztivál nyitó filmjének választott Beetlejuice, Beetlejuice rendezőjével, Tim Burtonnel és a szereplőgárdával.
Willem Dafoe 2016-ban Karlovy Varyban kapott életműdíjat, 2018-ban a Berlini Filmfesztiválon Arany Medve életműdíjat vehetett át, a Velencei Filmfesztiválon pedig megkapta a legjobb színésznek járó díjat a Van Gogh az örökkévalóság kapujában című filmben nyújtott alakításáért.