A Wisconsin állambeli Kenoshában született, anyja koncertzongorista, apja sikeres feltaláló és jómódú üzletember volt. Négyéves korában szülei elváltak, anyja öt évvel később meghalt. Welles csodagyereknek számított: ügyesen zongorázott, hegedült, színészkedett, rajzolt, festett és verset írt, barátait bűvészmutatványokkal és Shakespeare írásaiból készített színdarabokkal szórakoztatta. Egy hírneves magániskolába járt, ahol alig tizenegy évesen – tanárai és diáktársai legnagyobb meghökkenésére – kiválóan rendezett modern és klasszikus drámákat. Egyenes útja lett volna a Harvard Egyetemre, ő azonban 1931-ben inkább szamárháton járta be Írországot, s még ugyanebben az évben a dublini Gate Theatre tagja lett. Színpadi díszleteket is tervezett, újságcikkeket írt, Londonba és New Yorkba repült színházi meghallgatásokra.
A harmincas évek közepén hazatért, és egy vándortársulathoz szerződött, sajátos feldolgozásban mutatták be Shakespeare több színművét. 1937-ben megalapította a Mercury Színházat, amely Shakespeare Julius Caesarjával mutatkozott be. 1938-ban egyetlen este alatt a világ egyik legismertebb művésze lett: a CBS rádiótársaság ekkor adta le azt a hangjátékát, amelyet H. G. Wells Világok harca című regényéből készített.
az utakat menekülő emberek özönlötték el a vélt földönkívüli-invázió miatt. Noha a 2010-es években egy kutatás kiderítette, valójában elenyészően kevesen hallgatták élőben a műsort, és az akkori rendőrségi dokumentumok sem támasztották alá a tömeghisztériáról szóló beszámolókat, az eset mind popkulturális, mind pszichológiai és szociológiai jelentősége vitathatatlan. Az országos pánik valójában az adást követő másnapi, 1938. október 31-i napilapok címlapjain tűnt fel először, azaz a lapok eltúlozták a műsor fogadtatását, gyakorlatilag álhírt kreálva belőle.
Mindenesetre Welles biztos volt abban, hogy karrierje véget ért, azonban épp ellenkezőleg történt: felfigyelt rá Hollywood. Az RKO Pictures exkluzív szerződése szinte teljesen szabad kezet adott neki. Huszonhat évesen forgatta első filmjét, az Aranypolgárt, s minden előgyakorlat nélkül remekművet alkotott. A filmnek írója, rendezője és főszereplője is volt, a forgatókönyvért 1941-ben Oscar-díjat kapott.
Az Aranypolgárt ma már remekműnek tekintik, de sorsa viszontagságos volt: a sértett Hearst a bemutatót ugyan nem tudta megakadályozni, de zsarolással, fenyegetéssel sikerült elérnie, hogy a filmet szinte alig vetítették, ezért nyereséget nem hozhatott.
Sokan az 1942-ben készült, a régi világ eltűnését bemutató Az Ambersonok tündöklése és bukása című filmjét tartják pályája csúcspontjának, annak ellenére, hogy a rendezést végül kivették a kezéből, a film 43 percét kivágták, és új befejezést illesztettek a végére. Az Utazás a félelembe című második világháborús kémfilmjét nem kedvelte az RKO stúdió, útjaik elváltak egymástól. 1947-ben forgatta A sanghaji asszony című film-noirt, melynek női főszereplője Rita Hayworth volt, akivel három évvel korábban házasodtak össze.
1951-ben újabb Shakespeare-drámát vitt filmre, az Othello helyszínéül Velencét, Marokkót és Rómát választotta. A következő években különböző színvonalú angol, francia és olasz alkotásokban vállalt szerepeket, hogy finanszírozhassa filmjeit. 1966-ban öt olyan Shakespeare-dráma felhasználásával, amelyben a nagyszájú, pojáca lovag szerepel, leforgatta a Falstaffot – sokak szerint talán ez a legszemélyesebb filmje, benne mintha saját sorsát játszotta volna el. 1975-ben visszatért az Egyesült Államokba, legutolsó befejezett filmje az 1978-as Filming Othello volt, egy dokumentumfilm az 1951-es alkotás forgatásáról.
Welles, aki színészként mindig is keresett és népszerű volt, 1970-ben életmű-Oscar-díjat vehetett át, megkapta az Amerikai Filmintézet életműdíját (1975), a Grammy-díjat (1977, 1979, 1982) és a francia Becsületrendet (1982) is. Tehetsége azonban soha nem tudott kiteljesedni, amiben saját szertelensége is szerepet játszott.
Magánélete nem volt zajos, három feleségtől három lánya született. Fiatal hősszerelmesként a nők ellenállhatatlannak tartották, az idők folyamán azonban mértéktelen étvágya miatt meglehetősen elhízott. Éveken át súlyos szívproblémákkal és cukorbetegséggel küzdött. Ez azonban nem akadályozta meg abban, hogy tovább dolgozzon. Halálakor számos félkész, befejezetlen projektet hagyott hátra, köztük a fő művének szánt Don Quijotét is.
Orson Welles 1985. október 10-én hunyt el szívroham következtében Los Angelesben. Halála után 33 évvel befejezték utolsó, félbehagyott filmjét; a The Other Side of the Wind című alkotást a velencei filmfesztiválon mutatták be egyik legjobb barátja, Peter Bogdanovich rendezésében. Joshua Grossberg amerikai rendező és egy dokumentumfilmes stáb 2021-ben indult útnak Brazíliába, hogy Az Ambersonok tündöklése és bukása című filmje eredeti kópiáját megkeresse. Kutatásukról The Lost Print címmel jelent meg dokumentumfilm 2022-ben.
