Jeffrey Warren Daniels a Georgia állambeli Athensban született, s a michigani Chelsea-ben nőtt fel, ahol apjának egy építőanyag-kereskedő cége volt és a kisváros polgármestereként is szolgált. Rövid ideig a Közép-michigani Egyetemen tanult, majd a színészet felé fordult. Pár egyetemi darab után Marshall W. Mason színházi rendező felfigyelt tehetségére és New Yorkba invitálta, ahol számos darabban szerepelt a Broadwayn és azon kívül is. 1980-ban Lanford Wilson színműíró egyik darabjában William Hurt mellett játszott, s a legjobb férfi mellékszereplőnek járó Drama Desk-díjra jelölték.
Széles ismertségre akkor tett szert, amikor Shirley MacLaine, Jack Nicholson és Debra Winger oldalán játszott az Oscar-díjas Becéző szavak (1983) című filmben. Ezt követően Woody Allen osztott rá főszerepet Mia Farrow mellett a Kairó bíbor rózsájában, amelyért a legjobb színésznek járó Golden Globe-díjra jelölték. Az 1986-ban bemutatott Valami vadságban nyújtott alakítása – Melanie Griffith partnereként – újabb nominálást ért.
Számos filmben mutatta meg sokféle arcát, játszott Woody Allen klasszikusában, A rádió aranykorában (1987), a Zendülés a Caine hadihajón című tévéfilmben (1988) és az Arachnophobia – Pókiszony című horrorban. 1993-ban a Gettysburg című, több mint négyórás amerikai polgárháborús eposzban Joshua Chamberlain ezredest formálta meg, majd Keanu Reeves partnerét alakította a Féktelenül című akciófilmben (1994). Az addig főként drámai szerepeiről ismert Daniels Jim Carrey partnere volt a Farrelly-fivérek által jegyzett Dumb és Dumber (1994) című vígjátékban, a páros húsz évvel később összeállt a folytatásra is.
A kilencvenes évek második felében olyan filmekben tűnt még fel, mint a 101 kiskutya, a Repülj velem!, a Pleasantville vagy A hangos revolverek városa. 2001-ben saját színdarabját (Escanaba in da Moonlight) vitte vászonra, de ő írta és rendezte a Háziasszonyok öröme című komédiát is, amelyben a főszerepet is magára osztotta. 2002-ben felbukkant Clint Eastwood (Véres munka) és Stephen Daldry rendezésében (Az órákat Nicole Kidman, Meryl Streep és Julianne Moore főszereplésével forgatták), a következő évben az Istenek és katonák című háborús drámában játszott. 2005-ben a Noah Baumbach által rendezett A tintahal és a bálna című drámáért harmadik Golden Globe-jelölését kapta. Ugyanabban az évben szerepelt George Clooney a McCarthy-éra kommunistaellenes boszorkányüldözése idején játszódó Good Night and Good Luck című filmjében, 2006-ban pedig a Truman Capote-életrajzi filmben, A hírhedtben.
Bár a széria vegyes kritikákat kapott, Daniels az első évadért elnyerte a Primetime Emmy-díjat a legjobb férfi főszereplő (dráma) kategóriában, és Golden Globe-ra is jelölték. 2015-ben a Mentőexpedícióban és a Steve Jobsról szóló életrajzi filmben vállalt szerepet, az utóbbi időben főleg sorozatokban játszik. 2018-ban az Isten nélkül című western minisorozatban megformált szerepéért újabb Emmy-díjat nyert, s ugyanabban az évben Lawrence Wright azonos című könyvén alapuló, The Looming Tower című minisorozatban játszott alakításáért is a jelöltek közt volt. 2021-ben a The Comey Rule című politikai sorozatban az egykori FBI igazgató, James Comey megformálásért negyedik alkalommal jelölték Golden Globe-díjra. A nézők ezt követően az American Rust című krimisorozatban, tavaly pedig a Talpig férfi című Netflix-szériában láthatták.
A filmezés mellett rendszeresen visszatér a színpadra; a legjobb színésznek járó Tony-díjra jelölték Yasmina Reza Az öldöklés istene, David Harrower Blackbird és Harper Lee Ne bántsátok a feketerigót! című regényének Aaron Sorkin által készített Broadway-adaptációjában nyújtott alakításaiért.
Daniels 1979-ben vette feleségül gyermekkori szerelmét, házasságukból három gyermek született. A család 1986-ban visszaköltözött a michigani Chelsea-be, ahol 1991-ben Purple Rose Theater néven színházat alapított, amelynek mai napig ügyvezetője.
2006-ban csillagot kapott a michigani Hírességek sétányán, 2009-ben tiszteletbeli képzőművészeti doktori címben részesült a Michigani Egyetemen. Amerikai tudósok 2022-ben róla neveztek el egy pókölő élősködőt, a Tarantobelus jeffdanielsit, amely parazita tarantulákat öl, ahogy a színész az 1990-es Arachnophobia – Pókiszony című filmjében.
