1944-ben született a New Jersey állambeli Neptune Townshipben. Az olasz-albán felmenőkkel rendelkező Daniel Michael DeVito Asbury Parkban nőtt fel, ahol apja vállalkozó volt. Gyerekkorában gyakran zaklatták alacsony termete miatt, amely egy ritka genetikai rendellenesség eredménye. Iskolái után nem tudta eldönteni, mihez kezdjen, ezért nővére szépségszalonjában kozmetikusként kezdett dolgozni, majd beiratkozott New Yorkban az Amerikai Színművészeti Akadémiára, ahol sminkesnek tanult, de végül beleszeretett a színjátszásba.
Kezdetben off-Broadway-darabokban játszott, filmben először a Dreams of Glass című drámában (1970) szerepelt. 1974-ben barátja, Michael Douglas a Száll a kakukk fészkére egyik producereként szerepet ajánlott neki a Milos Forman rendezte filmdrámában. DeVito elfogadta a felkérést, a film óriási siker lett, hatalmasat kaszált a mozipénztáraknál, és a kritikusok sem találtak benne kivetnivalót. Az alkotás öt Oscart nyert el 1975-ben a legfontosabb kategóriákban, az Amerikai Filmintézet 100 év, 100 film listáján pedig a 33. helyre került.
A szerep azonban keveset lendített DeVito karrierjén, átütő sikert végül az 1978–1983 között sugárzott televíziós vígjátéksorozat, a Taxi hozott számára, amelyben a cseppet sem rokonszenves Louie De Palmát játszotta, és ezért egy Golden Globe- (1980) és egy Emmy-díj (1981) lett a jutalma.
A sors aztán újra összehozta Michael Douglasszel, további közös filmeket készítettek: A smaragd románca 1984-ben, A Nílus gyöngye 1985-ben, A rózsák háborúja 1989-ben került a mozikba. (Ez utóbbit DeVito rendezőként is jegyzi.) A női főszereplő mindháromban Kathleen Turner volt.
A kilencvenes években megalapította Jersey Films nevű cégét, amely tovább növelte hírnevét és függetlenségét. A bátor, kísérletező kedvű produkciós vállalatnak olyan filmeket köszönhetnek a mozirajongók, mint a Ponyvaregény és az ugyancsak 1994-ben forgatott Nyakunkon az élet (Winona Ryderrel, Ethan Hawke-kal és Ben Stillerrel a főszerepben). 1995-ben a Szóljatok a köpcösnek következett, amelynek nemcsak producere, hanem egyik főszereplője is volt. 1997-ben a Gattaca, 1999-ben az Ember a Holdon és 2000-ben az Erin Brockovich, zűrös természet című film növelte cége népszerűségét.
Legnagyobb sikerét talán az Ikrek (1988) című vígjátéknak köszönheti, amelyben Arnold Schwarzenegger ikertestvérét alakítja. Néhány évvel később megismételték a diadalt a Junior (1994) című vígjátékkal.
2006-ban több mint tíz rendezéssel, számtalan filmszereppel a háta mögött újra a televízió világába tett kirándulást: szerepet vállalt a Felhőtlen Philadelphia című sorozatban, amely négy egocentrikus barát története meglepő fordulatokkal. Ugyanennek az évnek a termése a Kiskarácsony mindenáron című fergeteges családi vígjáték. 2009-ben ismét régi barátja, Michael Douglas bukkant fel, hogy egy újabb közös munkát ajánljon a sokoldalú színésznek a Visszavonuló című alkotásban.
A közönség 2014-ben a Liam Neeson főszereplésével készült Sírok között című filmjét élvezhette, melynek ő volt a producere. 2016-ban Robert de Niróval szerepelt A komikus című vígjátékban, majd a Golden Globe-díjas A Kominsky-módszer című Netflix-sorozat néhány epizódjában állt a kamera elé. 2018-ban, majd 2019-ben családi animációs filmekben kölcsönözte hangját: először az Apróláb egyik jeti szereplőjének, majd a Dumbóban Max Medici cirkuszigazgatónak. Utóbbi évben a Jumanji: A következő szint című kalandfilmben vállalt szerepet, amelyben Dwayne Johnson, Kevin Hart és Jack Black volt a partnere.
Játszott az HBO-n bemutatott Túlélő (2021) című drámában, idén pedig Tim Burton Beetlejuice Beetlejuice horror-vígjátékában öltötte magára a Gondnok, valamint egy karácsonyi filmben a nagyapa szerepét. Utóbbiban együtt játszik lányával, Lucy DeVitóval, aki szintén színész lett.
Magánélete főleg 2012-ben került az újságok címoldalára, amikor kiderült, Rhea Perlman színésznővel negyven év házasság után elválnak útjaik. 2017 óta külön élnek, de továbbra is baráti kapcsolatot ápolnak, és idejük jelentős részét együtt töltik. Lucy lányukon kívül még két gyerekük született (Grace és Jacob).
DeVito 2011-ben csillagot kapott a hollywoodi Hírességek Sétányán, 2018-ban kiemelkedő életpályája elismeréseként megkapta a San Sebastián-i Nemzetközi Filmfesztivál Donostia-díját. Ugyanebben az évben szűkebb hazájában, New Jerseyben születésnapját Danny DeVito-nappá nyilvánították.
Talán nincs rajta kívül olyan hollywoodi színész, aki annyira szélsőséges érzelmeket tud kelteni, mint ő. A nézőkkel hihetetlenül visszataszító figurákat sikerült megszerettetnie. Apró termetével, kopaszságával művészi szintre képes emelni az ellenszenves karakterek megformálását, remek komikai érzékével pedig még egy telefonkönyv felolvasásából is vígjátékot tud faragni, ha kell.
