Henry Graham Greene a Londonhoz közeli Berkhamsted városkában látta meg a napvilágot. Iskoláit abban az intézményben végezte, amelynek igazgatója az apja volt. Az iskola légköre meglehetősen deprimálta, többször kísérelt meg öngyilkosságot, bipoláris zavarral küzdött, ezért pszichoanalitikus is kezelte. Tanulmányait Oxfordban, a Balliol College-ban fejezte be, 1927-ben megnősült, és részben felesége, Vivien Dayrell-Browning hatására katolizált. A házasságból egy lánya és egy fia született. Először Nottinghamben újságíróskodott, később a Times szerkesztője, majd filmkritikus és irodalmi szerkesztő volt.
A II. világháború alatt a brit külügyminisztériumban, majd Sierra Leonéban az MI6 brit hírszerző szolgálatnak dolgozott, főnöke az a Kim Philby (1912–1988) volt, akiről később kiderült, hogy a szovjetekhez átállt kettős ügynök. 1947-ben elhagyta feleségét, gyakran utazott szülőföldjétől távoli vidékekre, regényeibe beleszőtte a megismert embereket és azokat a helyeket, ahol járt. A hatvanas évektől Franciaországban, majd Svájcban élt, a Genfi-tó partján fekvő Vevey városában hunyt el leukémiában 1991. április 3-án, a svájci Corseaux temetőjében nyugszik.
Irodalmi pályáját lírikusként kezdte, igaz, az 1925-ben megjelent Babbling April (Fecsegő április) című verseskötete nem aratott sikert. Ezt követően prózát kezdett írni, első regénye 1929-ben jelent meg A számkivetett címmel.
Igazi hangjára az 1932-ben megjelent Az isztambuli vonat című regényével talált rá, a fordulatos cselekmény krimiszerű, de mély és összetett erkölcsi tartalmat hordoz. Következő népszerű, szórakoztató művei a politikával, a nemzetközi tőke manipulációival foglalkoznak, egy üldözött hőssel a középpontban. Egyik legjobb regényének az 1940-es Hatalom és dicsőséget tartják, amely egy iszákos, a hatóság által üldözött mexikói papról szól, aki a vallásüldözés idején el akarja látni egyházi feladatát, és végül kétségektől gyötörve, de vállalja a vértanúságot.
Műveiben egzotikus helyszínek adnak hátteret a szenvedés és szenvedély drámáinak, amelyek a civilizált világban tompábbak lennének. A Sierra Leonéban játszódó A kezdet és a vég egy gyarmati tiszt hanyatlását követi nyomon, aki szánalomból segít a csempészeknek, s végül öngyilkosságra kényszerül. Kongóban játszódik a Gyógyulás, amelynek hátterét a gyarmat függetlenné válása adja.
Egyik legnépszerűbb regénye, A csendes amerikai Vietnamban, az ötvenes évek franciaellenes felkelése idején játszódik, s azt példázza: a politikai naivitás nem mentség a bűnök és terrorakciók elkövetői számára. A Havannai emberünk a forradalom előtti Kubában működő titkosszolgálatok karikatúráját adja, az Utazások nagynénémmel cselekménye az abszurditásba hajlik, ám figurái élő alakok. Későbbi könyvein – A tiszteletbeli konzul, Az emberi tényező, Ismerkedés a tábornokkal – érződik némi hanyatlás, több bennük az írói fogás. Greene-nek egyébként volt hajlama az öniróniára, több pályázaton is indult, amelyen az ő parodizálása volt a feladat, s az egyiken – persze álnéven – második díjat kapott.
Greene hite a magasabb erkölcsiség utáni vágy, katolicizmusa pozitív lázadás, a baloldallal, az elnyomottakkal rokonszenvez. Könyveiben a szabadságot kereső egyén áll szemben a konkrét elnyomással, hősei magányos ellenállók, de harcuk nem reménytelen, művei mélyen optimisták. Szereplői bűnös világban élnek, amelyet a veszély, az erőszak és a fizikai pusztulás ural. Fő témája a bűn, a bukás, az egyénben zajló erkölcsi, lelki harc, visszatérő figurái: a rendőr és a pap a földi és égi hatalom kettősségét, a bűn e világi és a kegyelem földön túli voltát fejezik ki. Népszerűségét művei izgalmas cselekményének, elbeszélőkészségének, a gyors epikus részekkel váltakozó valósághű párbeszédeknek köszönheti.
Számos regényéből (A csendes amerikai, Havannai emberünk, A tiszteletbeli konzul, Utazások nagynénémmel) film is készült, és írt néhány eredeti forgatókönyvet is, amelyek közül A harmadik ember a legismertebb. Egyetlen film erejéig ő maga is feltűnt a filmvásznon, Francois Truffaut Amerikai éjszaka című mozijában egy biztosítási brókert alakított.
Munkásságáért több rangos irodalmi elismerést is kapott, többek között 1968-ban Shakespeare-, 1981-ben pedig Jeruzsálem-díjat. 1966-ban a brit Becsületrend (Order of the Companions of Honour), 1986-ban a brit királyi Érdemrend (Order of Merit) tagja lett. Életrajza három kötetben jelent meg (1989–1990) Norman Sherry brit író tollából. Az emlékét őrző szervezet, a Graham Greene Birthplace Trust szülővárosában évente nemzetközi fesztivált rendez születésnapja alkalmából.
