A Frosinone tartományi Sorában született 1901. július 7-én, kispolgári családban. Apja újságíró és banki alkalmazott volt, De Sica szavai szerint ifjúsága „tragikus és arisztokratikus szegénységben” telt. Gyermek- és ifjúkorát Nápolyban, Firenzében, majd Rómában töltötte, s bár kereskedelmi iskolát végzett, érdeklődése hamar a film és a színház felé fordult. Az első világháború alatt, 15 évesen már kórházakban lábadozó katonákat szórakoztató társulatokkal lépett fel.
A rendkívül előnyös megjelenésű fiatalember különböző társulatokkal turnézott énekesként, majd hősszerelmesként, színházi szereplései, rádiófellépései az 1930-as évek elejére országos ismertséget hoztak számára. Filmszínészi pályája igazán csak 1932-ben indult, hogy aztán 150 szerep után érjen véget. A „fehér telefonos” olasz filmek sztárja, afféle olasz Jávor Pál, a nők bálványa lett, majd 1940-ben rendezni is kezdett. Szívesen épített olyan ismeretlenekre, akik „nem színészek, akiket még nem rontott meg a mesterség és a gyakorlat”, érdekesség, hogy két korai alkotását (Magdát kicsapják, Péntek Rézi) magyar „alapanyagból” forgatta.
A második világháború után Roberto Rossellini mellett a neorealizmus egyik „atyja” lett, az irányzat elsöpörte az addigi hamis valóságábrázolást, és forradalminak számító dokumentarista szemléletet honosított meg. De Sica 1945 után fokozatosan vált a nagy humanista filmek rendezőjévé. Első maradandó értékű alkotása A gyermekek figyelnek bennünket (ebben kezdődött több évtizedes együttműködése Cesare Zavattini forgatókönyvíróval), ezt követte a Fiúk a rács mögött, vádirat a háború és az érzéketlen társadalom ellen, amely tönkreteszi a gyermekek életét.
Pályafutásának csúcsa az 1948 és 1952 között forgatott Biciklitolvajok, Csoda Milánóban és A sorompók lezárulnak (Umberto D.) (1952). „Az egyszerű szenvedő embereknek” ajánlott Biciklitolvajok az 1958-as brüsszeli világkiállításon elnyerte a „minden idők legjobb hangosfilmje” címet. (A filmet a kommunista táborban is bemutatták, bár a végét optimistára „szabták át”, betettek egy snittet a kommunista párt nagygyűléséről, így az összetört főhős nem a bizonytalanságba, hanem a biztos jövő felé távozott.) A Csoda Milánóban a szeretet filmje, a magányt és kiszolgáltatottságot tükröző A sorompók lezárulnak, amelyben a nyugdíjas közhivatalnok portréjában apjának állított emléket, a neorealizmus betetőzése volt.
Az amerikai koprodukcióban készült Termini pályaudvar a hollywoodi üzleti szellem és a neorealizmus párosításának eleve reménytelen kísérlete lett, az epizódokból álló Nápoly aranya (1954) egy pirandellói tragikomédia megfilmesítésével próbálkozott. A tetőben (1955) Zavattinivel még egyszer felidézték nagy neorealista filmjeik hangulatát, a régi sikert azonban meg sem közelítették.
De Sica színészként népszerű vígjátékokban vigasztalódott: 1953-tól a Kenyér, szerelem... sorozatban egy szerelmes törzsőrmestert alakított Gina Lollobrigida, majd Sophia Loren oldalán, Roberto Rossellini 1959-es Rovere tábornok című filmjében megrázóan személyesítette meg az antifasiszta címszereplőt.
Alberto Moravia regényéből rendezte 1960-ban a fasizmus témáját, a háború borzalmait feldolgozó Egy asszony meg a lánya című filmjét, amelyben Sophia Loren alakítását Oscar-díjjal ismerték el. Ezt az olasz népéletből vett tragikomédiák – Tegnap, ma, holnap, Házasság olasz módra – követték, majd A nő hétszer (1967) című vígjáték jött Shirley MacLaine főszereplésével. 1970-től már a búcsúra készült: az elégikus Finzi-Continiék kertje (amelynek zenéjét Manuel fia komponálta) a zsidó nagypolgárság tragédiáját rekonstruálta, az Egy rövid vakációt kezdődő betegsége sugallta; utolsó filmje, Az utazás 1974-ben az elmúlással foglalkozott, színészi búcsúja ugyanebben az évben Ettore Scola Mennyire szerettük egymást című filmje volt.
De Sica több mint harminc filmje közül négy kapott Oscar-díjat: a Fiúk a rács mögött és a Biciklitolvajok speciális, a Tegnap, ma, holnap és a Finzi-Continiék kertje a legjobb külföldi filmnek járó kitüntetést nyerte el, utóbbi megkapta a Berlinale Arany Medve-díját is. Színészként a Búcsú a fegyverektől című filmben nyújtott alakításáért 1957-ben jelölték a legjobb mellékszereplő kategóriájában Oscar-díjra.
A rendező mindkét felesége színésznő volt. Először 1937-ben nősült, e házasságából egy lánya született. Öt évvel később egy forgatáson ismerte meg a spanyol Maria Mercadert (a Trockijt meggyilkoló kommunista ügynök unokahúgát), akivel több évtizedig élt együtt, de kislánya kedvéért fenntartotta első feleségével a házasság látszatát. Végül 1954-ben Párizsban vált el első feleségétől, de a válás intézményét el nem ismerő olasz törvények miatt hazájában továbbra is házasnak tekintették, Mercadert – akitől addigra már két fia született – csak 1968-ban, a francia állampolgárság megszerzése után vehette el. Társainak nem volt könnyű életük mellette, mivel a film mellett a kaszinó volt a másik nagy szenvedélye, de ebben korántsem bizonyult szerencsésnek, állandóan úszott az adósságokban, ezért busás gázsiért sok olyan szerepet is elvállalt, amelyek egyáltalán nem érdekelték.
Vittorio De Sica 1974. november 13-án halt meg Párizsban tüdőrák következtében. Az idei Velencei Filmfesztiválon szeptemberben a digitálisan felújított Nápoly aranya vetítésével emlékeztek meg a rendező halálának 50. és a film születésének 70. évfordulójáról.
