A nyugat-virginiai Bluefieldben született 1928. június 13-án, egy villamosmérnök és egy tanárnő gyermekeként. A félénk és visszahúzódó fiú korán érdeklődni kezdett a matematika iránt. Pittsburghben, a Carnegie Institute of Technologyban előbb vegyészmérnöknek, majd vegyésznek tanult, végül azonban matematikából diplomázott 1948-ban. Két évvel később szerzett doktori fokozatot a Princeton Egyetemen. Nem-kooperatív játékok című, nagy hatású dolgozatát az Annals of Mathematics folyóirat közölte.
Munkája elsősorban Neumann János és Oskar Morgenstern 1944-ben megjelent Theory of Games and Economic Behavior (Játékelmélet és gazdasági viselkedés) című könyvére támaszkodott, amely a társadalomtudományok és a közgazdaságtan vonatkozásában értelmezte újra a játék fogalmát.
Eredményét a nem-kooperatív játékelmélet területén érte el, amely olyan stratégiai játékokkal, szituációkkal foglalkozik, ahol a játékosokról vagy aktorokról feltételezhető, hogy nem kötnek megállapodásokat egymással, vagyis az egyes játékosok a vizsgálat tárgyai. Arra jött rá, hogy létezik egy olyan egyensúly (ez lett később a Nash-egyensúly), azaz a részt vevő szereplők olyan stratégiaegyüttese, amelyre igaz, hogy minden egyes játékos aktuális stratégiája az adott helyzetben a legjobb választ adja a többiekére. Így, ha a többi játékos egyike sem változtat a stratégiáján, akkor az adott játékosnak sem érdemes így tennie, mert nem járna vele jobban.
1950 és 1953 között a tárgyban publikált tanulmányai kezdetben csak a szűk körű matematikus- vagy az ökonometrikus-szakma érdeklődését keltették fel, de hamarosan kiderült, kutatásai széles körben hasznosíthatók. Legfontosabb alkalmazási területe természetesen a közgazdaságtan, ahol a Nash-egyensúly alkalmazása számos probléma megoldását forradalmasította.
1951-ben az MIT, a Massachusettsi Műszaki Egyetem munkatársa lett, de később lemondott kialakuló mentális betegségére hivatkozva. 1959-ben elmegyógyintézetbe került paranoid skizofréniája miatt. Az 1950-es években jelentkeztek nála először a skizofrénia jelei, akkor, mikor a felesége várandós volt: gyanakvó és kiszámíthatatlan lett, sőt egy idő után kifejezetten paranoiásan kezdett viselkedni. Mindenhol kommunista kémeket sejtett, és hosszú leveleket írt különböző nagykövetségeknek, hogy figyelmeztesse őket az általa biztosra vett, hamarosan bekövetkező politikai változásokra. 1959-től közel egy évtizeden keresztül kezelték különböző szanatóriumokban paranoid skizofréniával és depresszióval. Később igen ellentmondásosan viselkedett:
Gyógyulásában fontos szerepet játszott felesége is, akitől betegsége miatt ugyan elvált 1963-ban, de a kórházból való elbocsátása után is nála lakott: az asszony végig mellette maradt, sőt 2001-ben újból összeházasodtak. Fiuk, John Charles Nash is matematikus lett, s nála is diagnosztizálták a skizofréniát. (Egy korábbi kapcsolatából született egy másik fia is, nála azonban nem jelentkezett a betegség.)
Lassú gyógyulását értékelte a tudományos szakma: 1978-ban megkapta a Neumann János elméleti díjat, a nem-kooperatív egyensúlyi helyzetek elemzéséért. 1994-től a Princeton Egyetem professzora, 1996-tól az amerikai tudományos akadémia tagja volt.
A játékelmélet mellett foglalkozott algebrai geometriával, illetve fontos kutatásokat végzett a nemlineáris parabolikus parciális differenciálegyenletek területén is: éppen ezért kapta meg 2015-ben az Abel-díjat Louis Nirenberg társaságában.
Életéről Ron Howard forgatott filmet Egy csodálatos elme címmel, a tudóst Russell Crowe, feleségét Jennifer Connelly alakította. A mű 2002-ben többek közt elnyerte a legjobb filmnek és a legjobb rendezőnek járó Oscar-díjat.
2011-ben a Nemzetbiztonsági Ügynökség (NSA) feloldotta a titkosítás alól azt az 1950-es években a matematikussal folytatott levelezést, amelyből kiderült, hogy Nash már akkor egy korát meghaladó kódoló-dekódoló szerkezet megépítését javasolta.
2015. május 23-án éppen Norvégiából érkeztek haza feleségével, ahol az Abel-díjat vette át, amikor a New Jersey-i autópályán taxijuk a védőkorlátnak csapódott. A balesetben a 86 éves tudós és a felesége is életét vesztette.
