Harry Sinclair Lewis néven látta meg a napvilágot a Minnesota állambeli Sauk Centre nevű városkában, ahol apja orvosként praktizált. A félénk, esetlen és félszeg fiú apja nagy bánatára a sportokban nem jeleskedett, ám korán megtanult olvasni, és már gyerekkorától naplót írt.
1902-ben beiratkozott az Ohio állambeli Oberlin College előkészítő tanfolyamára, majd egy évvel később bekerült a Yale Egyetemre, de a diplomát csak 1908-ban kapta meg, mert tanulmányait megszakítva Upton Sinclair író Englewoodban található Helicon Hall nevű szocialista telepén kazánfűtőként dolgozott.
Az egyetem elvégzése után különböző újságoknak és kiadóvállalatoknak dolgozott, közben megélhetési szándékkal és afféle ujjgyakorlatként is romantikus jellegű novellákat írt népszerű, ám nem túl színvonalas folyóiratoknak. Első kiadott könyve Tom Graham álnév alatt jelent meg 1912-ben Hike and the Aeroplane címmel. Első komolyabb regényét két évvel később publikálta már a saját neve alatt Wrenn urunk címmel, majd ezt követte A sólyom útja című regénye, amely már felkeltette az értő kritikusok figyelmét. A mű egy szegény sorból származó fiú útját mutatja be a középkorúságig, miközben az olvasó bepillantást nyer az első világháború előtti Amerika mindennapjaiba, a szegény vidékiek, a városi csavargók, a pénzt és kalandot kereső vendégmunkások, valamint a gazdag New York-iak életébe is.
Washingtonba költözése után kezdődött második, már érettebb alkotói korszaka, amelynek első állomása az 1920-ban kiadott Fő utca című regénye volt. A mű, amely realisztikusan, mélységes iróniával mutatja be a változásra képtelennek tűnő, a múltban ragadt, a haladásnak minden erővel ellenálló századeleji provinciális Amerikát, hatalmas sikert aratott.
1925-ben publikálta sokak szerint legnagyszerűbb alkotását, az Arrowsmith című orvosregényét, amely magyarul Schöpflin Aladár kitűnő fordításában jelent meg. A szatirikus és mélyen humánus műért Lewist Pulitzer-díjjal jutalmazták, amit azonban nem fogadott el, azzal a magyarázattal, hogy a Pulitzert az egészséges, optimista amerikai élet ábrázolásáért adják, és az ő művei nem tartoznak ebbe a kategóriába. A regényből 1931-ben film is készült John Ford rendezésében.
1927-ben jelent meg az Elmer Gantry című regénye, amelyben kipellengérezte a protestánsok szemforgató magatartását, emiatt a vallási vezetők az ország bizonyos városaiban be is tiltották. 1960-ben Richard Brooks rendezésében film készült belőle Burt Lancaster főszereplésével, aki alakításáért az Oscar- és a Golden Globe-díjat is elnyerte.
A regények mellett Lewis folyamatosan publikált novellákat is különböző folyóiratokban. 1930-ban a Cosmopolitan magazinnak írta a Little Bear Bongo című történetet, amelyet a Walt Disney Pictures vállalat megvásárolt és 1947-ben filmre vitt.
A díj elnyerése után Lewis még további kilenc regényt publikált, amelyek közül a legnagyobb figyelmet az Ez nálunk lehetetlen című munkája kapta, amelyben egy fasiszta amerikait választanak meg az Egyesült Államok elnökévé.
A harmincas évek végétől Lewis egészségi állapota egyre romlott, elsősorban súlyos alkoholizmusa miatt. 1937-ben bejelentkezett kezelésre a massachusettsi Stockbridge-ben lévő Austen Riggs Centerbe, ám tíz nap után otthagyta az intézményt. Ezt követően nem nagyon találta a helyét, városról városra utazott. 1940 őszén a wisconsini Madisonban található egyetemen kreatív írást kezdett oktatni, de alig egy hónap után otthagyta a diákjait, mondván már megtanított nekik mindent, amire szükségük van. 1943-ban rövid hollywoodi kitérőt tett, hogy forgatókönyvíróként is kipróbálja magát, de törekvéseit nem koronázta siker. 1946-ban a massachusettsi Williamstownban vásárolt birtokot gazdálkodási céllal, de orvosi problémái miatt ezzel is fel kellett hagynia.
Lewis kétszer nősült. Első felesége 1914 és 1928 között Grace Livingston Hegger, a Vogue folyóirat szerkesztője volt, fiuk, az 1917-ben született Wells Lewis a második világháború idején halt meg. Lewis második felesége 1928-tól Dorothy Thompson újságíró volt, házasságuk 1942-ben válással végződött. Fiuk, Michael Lewis (1930–1975) színész volt.
Magyar nyelven Balabán Péter Sinclair Lewis világa című kötete (1983) mutatja be életét, munkásságát.
Hegedüs Géza így írt Lewisról: „Lewis úgy érdekes, hogy nincs benne és életművében semmi szenzációs. Színesen mutatja be a felettébb színtelen egyéniségeket és életsorsokat. Úgy rajzol élethűen ellenszenves tulajdonságokat hordozó alakokat, hogy nem is haragszik rájuk: megbírálja, de meg is érti őket.”
