Hunter Stockton Thompson néven született a Kentucky állambeli Louisville-ben 1937. július 18-án. Apja korai halála után Thompsont és két öccsét az alkoholproblémákkal küzdő, könyvtáros anyjuk egyedül nevelte. A sportok iránt érdeklődő, tehetséges baseballjátékos fiú hamar összeütközésbe került a törvénnyel, 1955-ben rablásban való bűnsegédlet vádjával letartóztatták és hatvan nap börtönre ítélték. Végül csak harmincegy napot ült le, ez idő alatt azonban megtagadták tőle az engedélyt, hogy leérettségizhessen. Ezután jelentkezett az amerikai légierőhöz.
1958-as leszerelése után beiratkozott a Columbia Egyetemre, ahol novellaírói kurzusokat látogatott.
Első novellája nyomtatásban 1961-ben jelent meg. Az 1960-as évek elején két regényt is írt – a Prince Jellyfish-t és a Rumnaplót –, de műveinek nem sikerült kiadót találnia. 1962-től Dél-Amerikában élt, ahol többek közt a National Observer tudósítójaként dolgozott. Később barátnője, Sandra Dawn Conklin is csatlakozott hozzá Rio de Janeiróban, majd nem sokkal az Egyesült Államokba való hazatérésük után, 1963 májusában összeházasodtak, fiuk 1964-ben született. Tizenhét év házasság után, 1980-ban elváltak, de szoros kapcsolatban maradtak egészen Thompson haláláig.
Írói pályáján az áttörés 1965-ben következett be, amikor a Nation szerkesztője, Carey McWilliams egy, a Hells Angels motorosbandáról szóló cikket kért tőle, amelynek sikerét követően számos kiadó könyvszerződést ajánlott Thompsonnak, aki ezért a következő évet a Hells Angelsszel motorozva töltötte. Kapcsolata a bandával azonban megromlott, amikor a motorosok megtudták, Thompson anyagi hasznot húz abból, hogy velük él, ezért alaposan megverték.
Sokan azóta is rokonítják a két írást, a dokumentumregény műfaji megújítását látva bennük. A könyvért kapott honoráriumon tanyát vett Aspen mellett, és beköltözött az azóta legendássá vált Bagoly Farmra.
1970-ben elindult a Colorado állambeli Pitkin megye seriffválasztásán. Az író az úgynevezett „Freak Power” színeiben indult a választáson: ennek támogatói olyan tervekkel álltak elő, mint például a személyes használatra szánt drogok legalizálása, a túl magas, a hegyi kilátást eltakaró épületek betiltása, valamint Aspen város átnevezése Fat Cityvé, elriasztva az esetleges befektetőket. Thompson végül nem nyerte el a hivatalt, viszont a kampányról szóló cikke megjelent a Rolling Stone magazinban – ez volt az első ott publikált írása, amelyet még rengeteg másik követett.
Szintén 1970-ben jelent meg a Scanlan’s Monthly című, rövid életű lapban Thompson később elhíresült cikke, a Kentucky Derby is Decadent and Depraved.
A cikk végletes szubjektivitása állítólag puszta kétségbeesésből fakadt: sürgette a határidő, ezért elkezdett a jegyzetfüzetéből kitépett lapokat küldözgetni a magazinnak. Ralph Steadman pedig, akivel később számos közös projekten dolgozott együtt, illusztrációkat készített a cikkhez.
Az 1971-ben megjelent Félelem és reszketés Las Vegasban – amelyet szintén Steadman illusztrált – egy újságíró (Raoul Duke, Thompson alteregója) egyes szám első személyű elbeszélése egy Las Vegas-i utazásról, ahová a mexikói származású ügyvéd, Oscar Zeta Acosta alakjáról mintázott ügyvédje, Dr. Gonzo kísérte el. Az utazás célja, hogy a páros tudósítson a híres Mint 400 motorversenyről, azonban Raoul Duke és Dr. Gonzo ehelyett elkezdik az Amerikai Álmot keresni – mérhetetlen mennyiségű alkohol és drog segítségével.
1980-ban mutatták be az Ahol a bölény dübörög című filmet, Bill Murray-vel a főszerepben. Az életrajzi jellegű film Thompson 1970-es évekbeli írásaira épült. 1979-től kezdve írott műveinek nagy részét a The Gonzo Papers című négykötetes könyvben gyűjtötték össze. Az 1990-es évek végén aztán elérkezett a Thompson-reneszánsz. 1998-ban bemutatták a Félelem és reszketés Las Vegasban Terry Gilliam rendezte filmváltozatát, a főszerepben az író barátjával, Johnny Depp-pel. Ugyanebben az évben megjelent korai műve, a Rumnapló is, melyből 2011-ben készült film, ugyancsak Depp főszereplésével.
Thompson ismert volt a kézifegyverek, a dohány, az alkohol és a drogok iránti szenvedélyéről, halálát azonban mégsem kábítószer-túladagolás okozta. 2005. február 20-án, 67 éves korában főbe lőtte magát Woody Creekben található otthonában, amit sokan a függőségei és idős kora miatt kialakult depressziójával magyaráznak. Temetési szertartása ugyanolyan különös és szélsőséges volt, mint az élete: hamvait egy 47 méter magas torony tetején álló ágyúból lőtték ki.
Műveit nem a téma tette különlegessé, hanem az elbeszélői szubjektivitás. Írásai könnyedén átcsúsztak a fikció és az irrealitás világába, noha a történetek alapelemei többnyire valóságos eseményeken alapultak – ez a fajta írásmód a gonzó újságírás nevet kapta. Pályája során számos témáról írt: az Amerikai Álom haláláról, választási kampányokról, politikáról és közéletről, valamint a kábítószerekről.
