Guido di Pietro néven született 1395 körül a toszkánai Vicchióban, Firenze közelében. A festők céhénél tanulta az ecsetkezelést, majd húszéves korában testvérével együtt belépett a fiesolei domonkos rendbe, ahol felvette a Fra Giovanni da Fiesole nevet. A kolostorban nagy lelkesedéssel tette magáévá Szent Domonkos és Aquinói Szent Tamás tanítását. Művészi pályafutását mint miniatúrafestő kezdte, nagy hatással volt rá Lorenzo Monaco, a kamalduli rend szerzetese, aki egy ideig a kolostor lakója volt. 1408–1418 között a cortonai domonkos kolostorban élt, majd visszatért Fiesoléba, ahol elkészítette az egyik legismertebb korai alkotását, a rend ottani templomában ma is látható oltárképet.
A szerzetestársai által utóbb Angelico (Angyali) névvel megajándékozott szerzetes a miniatúrafestészetben hamar elismertté vált aprólékos kidolgozása, élénk színhasználata és jellemzően ragyogó arany, piros, kék színekbe öltöztetett, csaknem gótikusan nyúlánk alakjainak köszönhetően.
1436-ban Cosimo de’ Medici, a Firenzében hatalomra jutott kereskedő- és bankárcsalád feje a fiesolei domonkos szerzeteseknek adta a firenzei San Marco kolostort és templomot, és jelentős összeggel támogatta annak újjáépítését. A Michelozzo építész tervei alapján épült reneszánsz kolostor belső dekorációját az ott élő Fra Angelico és segédei végezték el. Finoman díszítették a nyilvános és magántereket, köztük a káptalantermet, a Szent Antal kerengőt, az első emeleti szerzetesi cellákat, a refektóriumot és a hospice-szobát. Akkoriban még szokatlan volt, hogy a szerzetesek celláit is díszítsék. Angelico mester tizenkét év alatt negyven cellára festette fel meghitt, derűs, harmóniát sugárzó freskóit, amely a kora reneszánsz egyik gyöngyszeme. A világon egyedülálló freskóciklus Krisztus életét szemlélteti, három nagy témakörbe sűrítve: születés, kínszenvedés, halál, illetve feltámadás.
A kompozíció azt a jelenetet ábrázolja, amikor Gábriel angyal hírül adja Máriának, hogy gyermeket fog szülni, a művet az áhítat és harmónia tölti be a színek és formák lágyságával.
A firenzei Piazza San Marco téren lévő egykori kolostor ma látogatható, egyik szárnyában múzeumot alakítottak ki (Museo di San Marco). (A kolostorban lakott 1489–1498 között Girolamo Savonarola szerzetes és prédikátor is.) Itt őrzik a világ legnagyobb Fra Angelico-gyűjteményét, legkorábbi művei közül látható a Keresztre feszítés szentekkel a káptalanteremben, a cellákban többek között az Annunciáció, a Három Mária a sírnál, a Noli me tangere, a refektóriumban az Utolsó ítélet és a Keresztfelmutatás gyönyörű oltárképe háttérben a toszkán dombokkal. A cellákhoz vezető lépcső tetején pedig a már említett Angyali üdvözlet fogadja a látogatót. A szerzetes Firenzében festette egyik leghíresebb művét, a Szent Márk-oltárképet, amelynek Mária-ábrázolása szakított a korábbi korszakok merevebb és hierarchikusabb kompozícióival.
1445-ben IV. Jenő pápa Rómába hívta, hogy a Szent Péter-templom egyik kápolnájába freskókat fessen. Ez a műve a templom elbontásával az 1506 utáni években megsemmisült. 1447-ben szerződést kötött az orvietói dóm műhelyével a San Brizio-kápolna freskóinak megfestésére, de itt csak három hónapot töltött, majd visszatért a Vatikánba.
A kis kápolna egy ékszerdoboz benyomását kelti élénk freskóival és arany levéldíszeivel, az oldalfalakon Szent Lőrinc és Szent István diakónus életének főbb eseményei láthatók.
Fra Angelico 1449-ben visszatért Fiesoléba, ahol a kolostor priorjává választották, így feladatai miatt csak 1454-ben folytathatta munkáját a Vatikánban. Valószínűleg ekkor készítette V. Miklós dolgozószobájának díszítését, valamint többek között ekkor festette a párizsi Louvre-ban őrzött, nagy méretű Mária koronázása táblaképet, a római Barberini-képtár Utolsó ítéletét, a washingtoni National Galleryben látható Királyok imádását. Egy domonkos rendi kolostorban tartózkodott Rómában, amikor 1455. február 18-án meghalt. A római domonkosok Santa Maria sopra Minerva-templomában temették el, sírkövén közel életnagyságban, reneszánsz portréhűséggel ábrázolták. II. János Pál pápa 1982-ben boldoggá avatta, majd két év múlva a katolikus művészek patrónusává nyilvánította az évszázadokon át tisztelt festőt, akit már életében Beato Angelicónak (Boldog Angyali) is neveztek. Ünnepe február 18.
Ugyanakkor mindig arra törekedett, hogy a bibliai eseményeket és személyeket minél természetesebben állítsa a nézők elé, így képein a kora reneszánsz friss valóságszemléletével találkozhatunk. Magyarországon a budapesti Szépművészeti Múzeumban Jelenetek a sivatagi remeték életéből című festménye látható.
