Manhattani művészcsaládba született, anyja színésznő, apja, a magyar gyökerekkel is rendelkező Robert Downey író és avantgárd filmes volt, akinek a Pound című abszurd vígjátékában ötévesen debütált a filmvásznon. Két évvel később a Greaser's Palace című szürrealista westernben játszott. Szülei 1977-es válását követően rövid ideig anyjával maradt, majd apjához költözött Kaliforniába, ekkor döntött a színészet mellett. Tizenhét évesen abbahagyta a Santa Monica-i középiskolát, és visszaköltözött New Yorkba. Különféle munkákat vállalt, hogy eltartsa magát, közben meghallgatásokra járt és kisebb szerepeket játszott off-Broadway-produkciókban.
A következő évben mellékszerepet kapott a Firstborn című alkotásban, amelynek forgatásán megismerkedett Sarah Jessica Parker színésznővel, akivel több évig éltek együtt. 1985-ben a Saturday Night Live állandó szereplője lett, de a produkcióból az alacsony nézettség miatt két év múlva elbocsátották. Filmes karrierje a nyolcvanas évek derekán kezdett beindulni, előbb a Városi vagányok című alkotásban, majd a John Hughes rendezte Különös kísérlet című tinikomédiában tűnt fel. Az 1986-os Vissza a suliba című vígjáték és az apja által rendezett America című filmek után főszerepet osztottak rá A nővadász című romantikus vígjátékban.
Az áttörést Bret Easton Ellis regényének filmadaptációja, a Fagypont alatt hozta el számára, amely után sorban kapta a jobbnál jobb szerepeket. Az igazság bajnokában James Woods partnere volt, az Air Americában Mel Gibsonnal játszott együtt. Richard Attenborough 1992-ben rá osztotta a Chaplin címszerepét, amelyért begyűjtötte első Golden Globe- és Oscar-jelölését (az arany szobrocskát ekkor még Al Pacino vitte haza helyette az Egy asszony illatáért) és elnyerte a legjobb színésznek járó BAFTA-díjat. Ezt követően olyan filmekben játszott, mint a Lelkük rajta, a Rövidre vágva, a Született gyilkosok, a III. Richárd, a Változások kora vagy a Wonder Boys – Pokoli hétvége.
Számos alkalommal vett részt elvonón, s egy alkalommal három év fogházbüntetésre ítélték, ahonnan csak óvadék ellenében szabadulhatott korábban. Ezt követően a főszereplő Calista Flockhart szerelmeként visszatérő szereplő lett az Ally McBeal című sorozatban. Alakításáért 2001-ben az Emmy-jelölés mellett Golden Globe-díjat kapott a legjobb mellékszereplő kategóriában. Egy újabb letartóztatás után azonban kirúgták a sorozatból, s egy évet töltött egy rehabilitációs intézményben.
2003-ban végleg leszámolt a drogokkal, és elkezdte újraépíteni karrierjét. A filmezéshez Az éneklő detektív című musicallel, valamint a Gothika című thrillerrel tért vissza, Halle Berry és Penélope Cruz oldalán. Az évtizedben feltűnt Shane Black első rendezői munkájában, a Durr, durr és csókban, Val Kilmer partnereként, a George Clooney által rendezett Jó estét, jó szerencsét!-ben, Richard Linklater Kamera által homályosan című filmjében, valamint Nicole Kidman oldalán A szépség és a szőr – Diane Arbus képzeletbeli portréja című életrajzi alkotásban. David Fincher Zodiákus című thrillerében Jake Gyllenhaal és Mark Ruffalo mellett szerepelt.
és a Ben Stiller által írt és rendezett Trópusi viharban, amelyért újabb Oscar-jelölést kapott a legjobb férfi mellékszereplő kategóriában. A következő évben Guy Ritchie rendezésében Sherlock Holmes ruháját öltötte magára, s jutalma a legjobb filmvígjátéki vagy musicalben nyújtott színészi alakításért járó Golden Globe-díj lett.
A 2010-es években főleg a képregényekből ismert Tony Stark szerepében tűnt fel nemcsak a Vasember-filmekben, hanem a Bosszúállók című Marvel-sorozatban, valamint a 2016-os Amerika Kapitány: Polgárháború és a 2017-es Pókember: Hazatérés című produkciókban. 2023-ban Lewis Strausst alakította Christopher Nolan Oppenheimer című filmjében, a szereppel eddigi karrierje csúcsára ért: elnyerte a legjobb férfi mellékszereplőnek járó Oscar-, Golden Globe- és BAFTA-díjat, valamint a Screen Actors Guild és a Critics Choice Awardot.
Legutóbb az HBO-n futó, Viet Thanh Nguyen Pulitzer-díjas regényén alapuló A szimpatizáns című minisorozatban tűnt fel, amelyben alakításáért Emmy-díjra jelölték a mellékszereplők közt, s amelyben produceri szerepet is vállalt.
s az előreláthatólag 2027-ben mozikba kerülő újabb Bosszúállók: Titkos háború részben immáron Doctor Doomként fog szerepelni.
Downey filmjeiben többször dalra fakadt, nagy sikere volt Joni Mitchell River című dalának feldolgozásával, amely az Ally McBeal-sorozat karácsonyi albumán jelent meg. The Futurist címmel 2004-ben szólólemezt is kiadott, amelyen nyolc dalt jegyez.
A színészt a Time magazin 2008-ban a világ száz legbefolyásosabb embere közé sorolta. 2012–2015 között vezette a Forbes magazin legjobban kereső hollywoodi sztárok listáját. Magánéletéről tudni, hogy több kapcsolata is zátonyra futott korábbi függősége miatt. 2005-ben vette feleségül Susan Levin producert, akivel Team Downey néven közös produkciós céget is alapítottak.
