Kijevben született 1889. március 12-én (más források szerint 1890-ben). Egy ünnepelt lengyel táncos házaspár, Eleonora Berda és Foma Nyizsinszkij (Nizynski) második fiúgyermeke volt, már apja is hírnevet szerzett virtuozitásával és hatalmas ugrásaival. (Nyizsinszkij lengyelnek tekintette magát, jóllehet a nyelvet alig beszélte.) A szülők társulatukkal bejárták a cári Oroszországot, így Vaclav kisgyermek korát jórészt a Kaukázusban töltötte, ahol igen korán együtt táncolt a bátyjával és a húgával. Amikor apja látta, mennyire vonzódik ő is a tánchoz, maga kezdte oktatni.
1898 augusztusában bekerült a szentpétervári Cári Balettiskolába, ahol tanárai hamar felismerték kimagasló tehetségét. Már növendék korában többször fellépett a Mariinszkij Színház színpadán, kezdetben a balettkar tagjaként, később kisebb szerepekben. Első szólószerepét 1905-ben kapta a Mihail Fokin által koreografált Acis és Galatea című balettben, szerepelt a cár előtt is a Carszkoje Szelo-i Kínai Színházban, valamint a Téli Palota Ermitázs Színházában.
1907 tavaszán befejezte tanulmányait, és a Mariinszkij együttesének szólótáncosa lett. Hivatalos bemutatkozását Julija Szedova partnereként a La Source című balettben a közönség és a kritikusok is egyöntetű lelkesedéssel fogadták. A legkiválóbb balerinák oldalán táncolt, s olyan balettek vezető szerepét alakította, mint az Ivanocska, a Giselle, A hattyúk tava, a Csipkerózsika és a Chopiniana.
1909-ben Szergej Gyagilev, a Cári Színházak igazgatójának korábbi asszisztense azt a megbízást kapta Vlagyimir nagyhercegtől, hogy a Mariinszkij és a Bolsoj Színház tagjaiból szervezzen új balettegyüttest. Gyagilev elhatározta, hogy az Orosz Balett (Ballets Russes) nevet viselő társulatot még az év tavaszán Párizsba viszi, s Nyizsinszkijt kérte fel vezető táncosnak. Nyizsinszkij azonnal meghódította a párizsi közönséget, amely valóságos sztárként fogadta őt. Testének szépsége és kifejezőereje, mozdulatainak pihekönnyűsége és acélos ereje, hatalmas ugrásai, az a hihetetlen képessége, hogy felemelkedve szinte megállt a levegőben, valamint különleges virtuozitása és drámai előadókészsége a balettművészet zsenijévé avatta.
1911-ben a Mariinszkij Színház egyik Giselle-előadásán illetlennek minősített (erősen testhezálló) jelmeze botrányt váltott ki, ezért Nyizsinszkij elbocsátását kérte. Gyagilev azonban, aki gyengéd érzelmekkel viseltetett táncosa iránt, nem engedte el, s társulatának állandó együttessé szervezése után első táncossá tette meg, sőt koreográfusi feladatokkal is megbízta. 1912-ben Nyizsinszkij (aki ekkor már a francia Nijinsky formában használta nevét) koreográfiájával mutatták be Debussy Egy faun délutánja című művét, majd 1913-ban Stravinsky Tavaszi áldozatát. Mindkét darab megbotránkoztatta a kortársakat a klasszikus-akadémikus szentpétervári tánc hagyományaival való szakítás miatt.
Nyizsinszkij 1913. szeptember 10-én, a Gyagilev-együttes egyik dél-amerikai körútján Buenos Airesben feleségül vette egyik fiatal táncos társát, Pulszky Romolát, a kor legnagyobb magyar drámai színésznője, Márkus Emília és Pulszky Károly művészettörténész, a Szépművészeti Múzeum gyűjteménye egyik megalapozójának leányát,
1914-ben Londonban saját társulat megalapítását kísérelte meg, de az felbomlott. A házaspár Madridba, majd Bécsbe utazott, ott született meg leányuk, Kyra. Innen 1914 nyarán – átutazóban Szentpétervár felé – Budapestre jöttek, ahol az első világháború kitörése és Nyizsinszkij orosz állampolgársága miatt házi őrizetbe kerültek.
Gyagilev közbenjárására 1916-ban még részt vehetett a társulat észak-amerikai turnéján és New Yorkban bemutathatta Till Eulenspiegel című balettjét. 1917-ben Svájcban, St. Moritzban egy híres ideggyógyász skizofréniát diagnosztizált nála, egy időre a kreuzlingeni szanatóriumba került.
Amikor a szanatóriumból kiengedték, Párizsba, Londonba, majd Bécsbe utaztak, majd a második világháború idején Budapesten, a Márkus-villában éltek. A bombázások elől Sopronba menekültek, majd 1945 tavaszán elhagyták az országot. Előbb Ausztriába, majd Svájcba költöztek, végül Angliában telepedtek le.
Nyizsinszkij egy londoni kórházban hunyt el 1950. április 8-án. 1953-ban holttestét Párizsba szállították, és a montmartre-i temetőben helyezték örök nyugalomra. Sírján egy ülő szobor Petruska szerepében ábrázolja. Felesége élete végéig ápolta emlékét, könyveket írt róla, előadásokat tartott a világ különböző pontjain.
Érdekesség, hogy Jeremy Irons brit színész egy Nyizsinszkijről szóló életrajzi filmben debütált a filmvásznon (1980), amelyben a koreográfus Fokint formálta meg.
Nyizsinszkij naplójából 2015-ben Robert Wilson amerikai színházi rendező készített szólódarabot Letter to a Man címmel, amelyben a legendás táncost egy nem kevésbé legendás művész, Mihail Barisnyikov személyesítette meg.
