Ősi szamuráj családban látta meg a napvilágot Sikoku szigetén, az erdők övezte Ose faluban. Nagyanyja az egyik legismertebb helyi mesemondó asszony volt, és ennek köszönhetően Óe a világ keletkezéséről, a japán nép sorsának alakulásáról szóló csodás történetek, legendák körében nőtt fel. Ez a csodavilág gyökeres ellentétben állt az iskolában kapott hagyományos nacionalista-militarista neveléssel. A középiskola után a tokiói egyetem francia szakán folytatta tanulmányait, 1959-ben végzősként Jean-Paul Sartre-ról írta szakdolgozatát.
Még egyetemistaként kezdett írással foglalkozni a kortárs francia és amerikai irodalom hatására.
Még ugyanebben az évben megjelent első regénye is (Rügytépés, bárányvadászat), amelyben felidézte, hogyan dúlta fel a háború a vidéki fiatalság életét. Az ötvenes évek végén, a hatvanas évek elején több erősen egzisztencialista hatást mutató regényt írt. Ekkoriban az új baloldal jelentős alakja, a japán értelmiség egyik hangadója volt, később egyre inkább jobboldalivá vált, de soha nem csatlakozott párthoz, független értelmiségiként bírálta többek között Japán fegyverkezését.
A hatvanas évek elején Norman Mailer hatása alá került, aki szerint a huszadik század irodalmának már csak a szex, a nemiség maradt mint megíratlan téma. E felfogás jegyében fogant A szexuális ember és a Magánélmények című regénye. 1960-ban megnősült, három gyermeke közül az 1963-ban született Hikari agykárosodással jött a világra.
Az ő nevelésével kapcsolatos apró sikerek ihlették Kenzaburó A Healing Family (Egy gyógyító család) című könyvét, amely 1996-ban jelent meg.
Hikari születése Kenzaburó életében és munkásságában is fordulópontot jelentett. Addig a politikai, társadalmi kérdések álltak műveinek középpontjában, ezután magánéletének problémái kerültek fókuszba. Jelentősek a szülőföld rejtelmes-varázslatos mitológiájának és a modern civilizáció goromba tényeinek kettős terepén játszódó szimbolikus történetei, mint a Hangtalan kiáltás és a Futball-lázadás – ez utóbbiért ítélték neki oda 1994-ben a Nobel-díjat.
Az író a kilencvenes évektől a miszticizmus felé hajlott, az élet és a halál, a megváltás alapvető kérdéseit vizsgálta számos, egyre inkább formabontó regényében és esszéjében. Ugyanakkor a japán történelem vitatott kérdéseivel is foglalkozott műveiben, bár ezt sokan nem nézték jó szemmel. 2005-ben két nyugalmazott tiszt beperelte az Okinavai jegyzetek című művéért, amelyben Kenzaburó a császári hadsereget tette felelőssé azért a tömeges öngyilkosságért, amelyet Okinava és a közeli szigetek lakói követtek el 1945 márciusában, közvetlenül az amerikai csapatok partraszállása előtt. Az évekig húzódó per végén a bíróság kimondta, hogy az író bizonyított dolgokat írt le a könyvében, és nem sértette meg hazáját a leírtakkal.
2012 júliusában egyik szervezője volt annak a hatalmas tüntetésnek, amelyet az atomipar újraélesztése ellen tartottak Tokió belvárosában.
A Nobel-díjas író 2023. március 3-án Tokióban hunyt el végelgyengülésben. 2021-ben többtucatnyi írásos dokumentumát, köztük csaknem tízezer oldalnyi kéziratát helyezték el a Tokiói Egyetem irodalmi tanszékén.
Óe Kenzaburó műveit mintegy harminc nyelvre fordították le, magyarul néhány novellája és a Futball-lázadás című regénye olvasható. Az író 1997-ben egy konferencia díszvendégeként Magyarországon is járt, és ekkor elmondta, hogy gyermekkorában, a II. világháború idején édesanyja magyar népmeséket olvasott fel neki.