Régi református erdélyi főnemesi család sarja volt, de a nagy erdélyi fejedelemmel, Bethlen Gáborral nem állt rokonságban, anyja a Teleki családból származott. Taníttatására nagy súlyt helyeztek, kiválóan beszélt németül, angolul és franciául. Kilencéves koráig Erdélyben nevelkedett, ezután tíz évig Bécsben a Theresianumba járt, majd a budapesti egyetem jogi karán (fél évig Angliában is) folytatott tanulmányokat. 1898-tól két évig a mosonmagyaróvári agrárfőiskolát látogatta, ezután az erdélyi családi birtokon gazdálkodott.
Fiatalon bekapcsolódott a politikai életbe, részt vett a megyegyűléseken, 1901-ben szabadelvű színekben választották országgyűlési képviselővé, és az 1919 és 1921 közötti időszakot kivéve 1939-ig a törvényhozás tagja maradt. Az első világháborúban több fronton szolgált, a vereség és az Osztrák–Magyar Monarchia összeomlása után élesen bírálta a Károlyi Mihály vezette kormány tevékenységét. A Tanácsköztársaság kikiáltása után az ellenforradalmi erők egyik fő szervezője, a Bécsben ténykedő Antibolsevista Comité vezetője lett. Jelentős szerepet játszott Horthy Miklós hatalomra kerülésében, 1920-ban a magyar delegáció tagja volt a párizsi békekonferencián.
Az általa létrehozott Keresztény Nemzeti Egyesülés Pártja 1920-ban megnyerte a nemzetgyűlési választásokat, és a kisgazdapárttal alakított egységkormányt, amelynek élére Horthy Teleki Pált nevezte ki. A legitimista Teleki 1921. április 14-én, az első királypuccs után lemondott. Horthy a vele kiváló személyes kapcsolatot ápoló Bethlent nevezte ki utódának. Bethlen egy évtizeden át hivatalban lévő, keresztény-nemzetinek nevezett kormánya stabilizálta a trianoni béke sokkját elszenvedő, megcsonkított országot.
Legitimista érzelmei ellenére 1921 októberében meghiúsította a második királypuccsot, IV. Károly visszatérési kísérletét a trónra, majd keresztülvitte a Habsburgok trónfosztását. Az 1921. decemberi soproni népszavazás révén és a baranyai háromszög visszatértével sikerült csökkentenie a területi veszteségeket. A Bethlen–Peyer-paktummal a rendszer parlamenti ellenzékévé tette a szociáldemokrata pártot. 1922-ben a kisgazdákkal történő egyesüléssel létrehozta az Egységes Pártot, amely a rendeleti úton leszűkített választójog, a nagyobb városok kivételével visszaállított nyílt szavazás révén kényelmes parlamenti többséggel rendelkezett, a pártból kiszorította a Gömbös Gyula vezette szélsőjobboldali fajvédőket.
Az évtized közepére a Magyar Nemzeti Bank létrehozásával (1924), 250 millió korona népszövetségi hitel felvételével sikerült stabilizálnia a gazdaságot, csökkentette az állam veszteségeit, új vámrendszer lépett életbe, 1927-ben bevezették a pengőt. Bethlen helyzete az 1925 végén kipattant frankhamisítási botrány miatt átmenetileg megingott, de lemondását Horthy nem fogadta el. Kormánya új szociális és kultúrpolitikát alapozott meg, kötelező beteg- és nyugdíjbiztosítást vezetett be, a közegészségügy és a népiskolai hálózat fejlesztésébe kezdett. Külpolitikája Trianon revíziójára irányult: a határ menti magyarlakta területeket népszavazás nélkül akarta visszaszerezni, de népszavazást javasolt a Délvidéken, ahol a magyarság kisebbségben volt, és autonómiát Erdélyben, az ott élő népek egyenjogúsága alapján, ám ennek a kisantant létrejötte miatt nem volt realitása. Az angolbarát Bethlen Londonra és Olaszországra próbált támaszkodni, de közeledett Németországhoz is.
Az 1929-ben kezdődött nagy gazdasági világválság Magyarországot is megrendítette. A válság hatásait Bethlen hitelekből próbálta mérsékelni, de végül megszorító intézkedésekre kényszerült. A növekvő elégedetlenség miatt 1931 augusztusában lemondott, többé nem vállalt kormányzati tisztséget, de a kormánypárt vezetőjeként (a pártból 1935-ben lépett ki Gömbös Gyulával támadt ellentétei miatt), majd Horthy tanácsadójaként „szürke eminenciásként” a háttérben jelentős szerepe maradt a magyar politikai életben, 1939-ben a felsőház örökös tagja lett.
Az 1930-as évek közepétől megvalósuló egyoldalú német orientációt – hiába kerültek vissza jelentős magyarlakta területek a két bécsi döntés révén – ellenezte, miként a zsidótörvényeket és a belépést is a második világháborúba, később támogatta a kiugrási tapogatózásokat. Magyarország 1944. március 19-i német megszállása után bujkálnia kellett, decemberben szovjet fogságba esett, és hiába ajánlotta fel együttműködését, házi őrizetbe helyezték, majd 1945 áprilisában a Szovjetunióba szállították. (Sztálin vélhetőleg túl veszélyesnek találta a tekintélyes politikust, aki alkalmas lehetett volna a kommunistaellenes erők összefogására.) Hollétéről még családja sem tudott, a feljegyzések szerint az ekkor már nagybeteg, hetvenkét éves Bethlen 1946. október 5-én moszkvai börtönében halt meg szívbénulás következtében. Hamvait 1994-ben hozták haza, és a Fiumei úti Nemzeti Sírkertben helyezték végső nyugalomra. A budai várban, a Szent György téren és Kisbéren, Nagykanizsán, valamint Győrben áll szobra.
